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癌症已成为严重威胁人类健康的头号杀手。本论文设计、合成了Vadimezan衍生物和含硫辛酸骨架的Vorinostat类似物,并评价了化合物的抗癌活性。尽管诺华已宣布肺癌候选药物Vadimezan的Ⅲ期临床试验失败,但是该小分子化合物作为肿瘤血管破坏剂靶标明确,它可以通过破坏肿瘤血管组织,切断肿瘤细胞的营养供给,达到肿瘤抑制作用,仍具有进一步结构修饰的价值。本论文设计、合成了 Vadimezan的酯、酰胺、酰腙、二乙酰肼、酰氨基硫脲、芳腙等衍生物共58个,并通过IR、1HNMR、MS、HRMS或元素分析、X光单晶衍射等手段对化合物进行了结构表征。所得化合物进行了体外抗癌活性筛选,癌细胞株包括:人胃腺癌BGC-823、人肝癌BEL-7402、人白血病HL-60、人淋巴瘤Jeko-1、人肺癌A549、人乳腺癌SK-BR-3、人子宫内膜癌Ishikawa、人绒毛膜癌Bewo、人子宫颈癌HeLa和Siha、人乳腺癌MCF-7、人肺癌NCI-460,其中活性最好的化合物1-27、1-28、1-43对 A549 的 IC50 分别达到 9.39 μM、10.82 μM、11.52 μM,优于对照药 CA-4;化合物 1-26 和 1-43 对 HL-60 的 IC50分别达到 4.56 μM、20.83μM,异构体1-58和1-61混合物对NCI-460的IC50达到7.01 μM,均优于DDP。化合物1-6、1-22、1-26进行了对小鼠S180移植瘤的体内抑制实验,结果表明,化合物1-22在200 mg/kg给药剂量下对S180移植瘤的体内抑制率达到25,75%。Vorinostat是2006年由FDA批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,用于急性T-淋巴细胞瘤的治疗。硫辛酸及其衍生物被认为是具有一定抗癌活性的化合物,且硫辛酸本身毒性极低。本论文通过对Vorinostat和硫辛酸结构的分析,设计、合成了含硫辛酸骨架的Vorinostat类似物共51个,包括硫辛酸巯酰化物、硫辛酸异羟肟酸、硫辛酰胺等衍生物,化合物均通过IR、1HNMR、MS、HRMS或元素分析进行结构表征。所得化合物进行了体外抗癌活性筛选,癌细胞株包括:人肺癌NCI-460、人卵巢癌HO-8910、人鳞状上皮癌KB、人肝癌BEL-7402、人前列腺癌PC3、人子宫内膜癌Ishikawa、人肺癌A549、人绒毛膜癌Bewo、人子宫颈癌HeLa和Siha、人乳腺癌MCF-7、人白血病HL-60,部分化合物在100 μg/mL浓度下的抗癌活性优于Vorinostat。化合物2-23进行了小鼠S180移植瘤的体内抑制实验,结果表明,在200 mg/kg灌胃剂量下对S180的体内抑制率达到24.68%。急性毒性实验表明,化合物2-23的LD50大于1000mg/kg,显示出低毒性。最大耐受剂量实验显示,在100 mg/kg静脉注射给药下,实验小鼠均无死亡或明显的体重减轻等异常现象。另外,我们设计、合成了6位无巯基的Vorinostat类似物,通过抗癌实验结果比较和分子对接模拟,发现6位无巯基化合物是HDAC酶的抑制剂,而我们合成的硫辛酸衍生物无法顺利进入HDAC酶的活性中心,其抗癌活性可能是源于其它作用靶点。