GPR183,又称EBI2,属于A类视紫红质样GPCR家族中的一员。1993年研究人员发现其在Epstein-Barr病毒感染的淋巴细胞中大量表达而首次鉴定出该受体。氧甾醇7α,25-OHC是GPR183的内源性配体,最近的研究表明氧甾醇以及代谢相关的胆固醇羟化酶在骨关节炎的发病机制中发挥重要作用。提示GPR183可能直接参与骨关节炎的发生发展,关于GPR183小分子拮抗剂的生物活性探究可能为骨关节炎的治疗提供新方向。目前已报道的GPR183小分子拮抗剂仅有GSK682753A和NIBR189两个系列,NIBR189虽然具有较好的拮抗活性,但分子中共轭羰基结构易与受体蛋白氨基酸残基发生共价结合,产生潜在的脱靶效应和毒副作用。本课题致力于设计合成一类结构新颖的GPR183小分子拮抗剂,通过对已报道化合物的结构进行系统分析与总结,我们从三个方面对NIBR189进行结构优化和多样性改造,得到了一系列新型吡啶哌嗪类化合物,该系列化合物在钙流实验中显示出良好的拮抗活性。M环母核结构改造的结果显示,吡啶环为活性稳定的母核结构,吡啶环中的氮原子的数量和位置对活性有至关重要的影响,其中以2号位为哌嗪取代的化合物活性最佳;Linker连接区结构改造的结果显示,由羰基、磺酰基连接的化合物1A、1D拮抗活性最佳;Linker末端苯环上R~1取代基的结构改造结果显示,R~1对于化合物活性的影响不大,其中以间位氟取代化合物1I的活性最佳。此外,课题还对该类化合物的生物学功能进行了初步的探究,在促软骨细胞分化实验中系列化合物普遍体现出一定的促软骨分化效果,化合物4C在3μM浓度下对基质金属蛋白酶MMP-13和MMP-3的表达具有一定的抑制作用。综上,本课题得到了一类结构新颖的GPR183小分子拮抗剂,在骨关节炎相关的细胞模型中展现出一定的研发潜力,为骨关节炎治疗提供新思路。