动脉粥样硬化(AS)作为临床常见疾病,是导致缺血性心脑血管病发生的重要病理基础,但目前仍缺乏有效防治药物,这使得本病成为严重危害人类健康的疾病。通过文献综述,可知动脉粥样硬化在中医学属于本虚标实,涉及多脏腑多病邪的疾病,其病机演变过程可以总结为因饮食不节、情志失调、老年体虚而起,以正虚在前,肺肝脾肾等脏腑亏虚,水液代谢异常,气血津液不能输布,水停为痰,血滞为瘀,痰瘀互结,郁而化火,或可发展成毒,最终以有形实邪腐筋伤脉而发病。在此病机的认识基础上,AS的临床辨证分型以痰瘀互结为主,常兼见肝、脾、肾之正虚,或毒、热、风之邪实。中医药防治方面,在中医辨证论治原则指导下,临床治疗大多是在活血化痰的基础上,对肝脾肾之虚或毒热之实上有所侧重,在临床症状、中医证候、斑块积分、血流参数等方面能够取得疗效,而其疗效机制则可能是通过抑制局部炎症反应、保护内皮细胞、改善血脂代谢等途径延缓、抑制AS的进展,体现了中药复方多组分、多层次、多靶点、多通路的特点。“虚气留滞”病机理论是由王永炎院士援引《仁斋直指方》的相关描述首先提出,指由于元气亏虚,所致气血相失,进而气血津液运行失常,最终出现气滞、痰凝、血瘀、经络阻滞的病理过程。可以看出,“虚气留滞”病机理论对某些疾病发生发展过程中,以虚为本、以滞为标、因虚而滞的时空动态性和虚-滞之间的内在因果关系进行了高度概括。本研究团队对比动脉粥样硬化的病因病机演变过程与“虚气留滞”病机理论后,发现两者具有高度相似性,故提出以“虚气留滞”创新病机理论指导AS临床治疗的可行性。目前关于中医药防治动脉粥样硬化疾病临床疗效或作用机制的研究,多选取颈动脉或冠状动脉作为研究对象,颅内动脉的相关研究仍较少。然而研究表明,症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄(sICAS)患者,其卒中的发病率及复发率更高,而卒中又是危害健康的重大疾病,是当今社会重点防治的疾病,故探索sICAS的治疗对于卒中的防治具有重要意义。因此,本团队首先通过Meta分析对中医药治疗动脉粥样硬化疾病的疗效进行系统评价,明确其临床价值;进而通过文献数据挖掘的方式探索其中药的用药规律并以此验证“虚气留滞”病机理论用于临床治疗的可行性;最后以该病机理论为指导,参考用药规律数据挖掘所得结论,自拟创新中药方剂益气化痰通络方治疗sICAS,并结合血清学分析和高分辨率磁共振(HRMRI)研究其疗效及作用机制。研究一:化痰活血法联合常规西医治疗颈动脉粥样硬化疗效的Meta分析研究目的:对化痰活血法治疗颈动脉粥样硬化的临床疗效进行系统评价。研究方法:通过互联网检索1980年1月—2019年7月中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库(VIP)、PubMed、Cochrane Library数据库,筛选临床随机对照试验(RCT),提取符合入选标准的文献数据,通过改良后的Jadad量表评价文献质量,并应用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。研究结果:最终纳入9项临床研究,总病例数775例;分析结果显示,化痰活血法方药联合常规西药治疗颈动脉粥样硬化,在提高临床有效率、降低颈动脉内膜中层厚度、Crouse斑块积分、降低血清TC、TG、LDL-C、提高血清HDL-C的效果优于单纯西药治疗,且差异均具有统计学意义。结论:中药化痰活血法联合常规西药治疗颈动脉粥样硬化能显著提高患者的临床疗效,改善斑块稳定性和血清的血脂水平,应进一步探索其用药规律,指导临床用药。研究二:基于文献数据挖掘探讨中医药治疗动脉粥样硬化疾病痰瘀互结证的临床用药规律研究目的:探讨动脉粥样硬化疾病痰瘀互结证的临床用药规律。研究方法:结合人工、计算机检索,采集中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WANFANG)、维普网(VIP)中2000年1月至2019年12月所有中医药治疗脉粥样硬化疾病痰瘀互结证的临床研究文献。对符合纳入标准的文献进行数据提取,并通过“中医传承辅助平台”进行数据的统计分析。研究结果:共纳入研究150个,服用中药治疗(观察组)病例数共6670例。经数据挖掘得出,中医药治疗动脉粥样硬化疾病痰瘀互结证,(1)高频药味为丹参、川芎、半夏、黄芪、茯苓等药;(2)药物四气以温为主,寒、平并进,药物五味则以苦、辛、甘并重;(3)药物归经以肝、脾、心经最多;(4)高频药对为“丹参+川芎”、“丹参+黄芪”、“川芎+黄芪”、“半夏+川芎”、“丹参+茯苓”等;(5)演化得到10个新的核心组合方剂,其主要治法仍以活血、化痰、益气、祛湿、理气为主,并新增了清热解毒药的使用。结论:中医药治疗动脉粥样硬化疾病痰瘀互结证除化痰活血法之外,亦十分重视益气法的应用,同时兼顾气滞、毒邪等病理因素,符合“虚气留滞”病机理论的治疗思想。研究三:益气化痰通络方治疗症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的临床研究研究目的:探索益气化痰通络方治疗sICAS的疗效及作用机制研究方法:结合研究二所得结论,在“虚气留滞”病机理论的指导下自拟益气化痰通络方治疗sICAS,采用随机双盲对照的方法,拟入选30例临床符合纳入标准的患者,分为对照组15例,实验组15例。对照组给予西医常规方案加中药安慰剂治疗3个月,实验组给予西医常规方案加益气化痰通络方治疗3个月。各组患者于入组接受治疗前及3个月后结束治疗时分别进行安全性指标(血常规、肝肾功能、凝血功能)、中医证候量表、血清机制指标(Hs-CRP、IL-1β、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MMP-9、TXB2、6-keto-PGF1a、HCY、HDL、LDL、TG、Apo-B、OxLDL)、影像学指标(ASL、斑块负荷)检测。研究结果:本研究共纳入患者30例,脱落6例,最终纳入实验组14例,对照组10例。治疗前,两组患者在性别、年龄、病情、中医证候积分的基线情况均无统计学差异。治疗后,临床证候方面,实验组患者中医证候积分改善明显优于对照组患者;血清学指标方面,实验组患者血清Hs-CRP、MMP-9、IL-6、Icam-1水平的改善明显优于对照组;影像学指标方面,实验组患者相对脑血流量(rCBF)的改善明显优于对照组;上述差异均具有统计学意义。两组患者均未出现明显不良反应,安全性指标均未出现明显异常。结论:益气化痰通络方能够显著改善sICAS患者的中医证候,改善患者rCBF。在疗效机制方面,益气化痰通络方可能通过降低血清IL-6、Hs-CRP、MMP-9、Icam-1的水平,抑制局部炎症反应及斑块内新生血管的生成,进而起到减缓动脉粥样硬化的进展和稳定斑块的作用。本研究结果表明了在“虚气留滞”病机理论指导下,益气化痰通络方临床治疗sICAS的实用价值。