流感病毒传染性强,易感人群多,每年在全球造成巨大的生命和财产损失。吡莫地韦(Pimodivir)是一种新型甲型流感病毒PB2亚基单位抑制剂,表现出优异的治疗效果,具有广阔的市场前景。目前吡莫地韦的合成方法存在原子经济性低、三废量大、使用手性制备色谱分离手性中间体、成本高及收率低等问题。本文在对文献综合分析的基础上,确定了其两个关键中间体5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和(2S,3S)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的优化合成路线,在成功地对关键中间体的合成工艺进行优化及开发手性关键中间体拆分方法的基础上,进一步优化了亲核取代反应、铃木反应、脱除吲哚N-Tos保护基以及水解反应等步骤,完成了整个吡莫地韦合成工艺的优化。以5-氟-2-氨基吡啶为起始原料,经溴化、薗头耦合、环化、溴化、N-Tos保护、铃木等反应合成了关键中间体5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,并对工艺条件进行了优化。针对溴化反应步骤收率较低的问题,探索了不同溴化剂、温度和时间等工艺条件对溴化反应收率的影响,确定了较佳工艺条件。该中间体六步反应总收率达到37%,较文献值提高了8%。通过对关键中间体(2S,3S)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯合成路线的深入分析,确定了以环己烯为起始原料,经溴化、消除、Diels-Alder反应、醇解、顺反异构化、Curtis重排、氢化还原等反应合成其消旋体及化学拆分的工艺路线。针对消旋体合成中醇解反应和顺反异构化过程需要大过量碱、反应时间长、易双羧基水解、及收率低的问题,探索了不同种类碱、溶剂、浓度、温度和时间等工艺条件对反应收率的影响,确定了较优反应条件。优化总收率达到43%,较文献值提高了18%。在此基础上,开发了化学拆分分离手性关键中间体(2S,3S)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的方法。通过对拆分剂种类、用量、拆分溶剂、重结晶溶剂、解离条件的研究,确定了优化拆分条件,并通过高效液相色谱和旋光仪分别测定了拆分产物的对映体过量百分数和比旋光度,确定了产品纯度和绝对构型。在完成了5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和(±)-反-甲基-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯合成工艺优化以及成功拆分外消旋氨基酯的基础上,通过对拆分复盐解离过程和亲核取代反应的深入分析,探索了使用拆分复盐直接与2,4-二氯-5-氟嘧啶进行亲核取代反应合成(2S,3S)-3-((2-氯-2-氟-5-嘧啶-4-基)氨基)-双环-[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的新路线并对其反应条件进行了优化,新工艺操作简单、收率高且避免了中和步骤和大量废液的产生;通过进一步对铃木反应中催化剂和配体种类的筛选,优化了铃木反应条件,并成功采用和优化了“一步法”脱除吲哚N-Tos保护基和水解羧酸酯基的方法,简化及缩短了工艺步骤,提高了产品收率及减少了三废排放。完成了整个吡莫地韦合成新工艺。新的吡莫地韦合成工艺,生产成本低、反应条件温和、反应周期短、中间体易分离、操作简单、产品收率高及三废量少。总收率达到30%,较文献值提高了15%,对绿色化学工艺和实际工业应用具有重要意义。