目的本课题就肺移植术后免疫抑制治疗联用中成药对用药有效性及安全性影响进行研究。利用文献研究、横断面研究、系统评价及回顾性研究等方法进行分析。了解中成药在肺移植术后免疫抑制治疗中的应用现状。评价术后使用频率较高的中成药临床用药的有效性及安全性。通过对肺移植受者术后他克莫司血药浓度监测数据的回顾性分析,探讨中成药对免疫抑制治疗药物血药浓度的影响。从而为肺移植术后中成药合理用药及临床进一步研究提供循证参考依据。方法本研究采用方法如下:(1)横断面研究:收集2017年3月至2019年8月在院内就诊肺移植患者病例信息,提取患者年龄、性别、免疫抑制药物治疗方案、术后中成药用药品种、用法用量等信息并进行统计分析。(2)文献分析法:全面检索电子数据库对肺移植受者术后使用的百乐眠胶囊就其不良事件进行文献分析。(3)系统评价分析法:分别检索截至2020年1月尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭及蓝芩口服液治疗慢性咽炎的随机对照试验,根据纳排标准筛选文献并对相关信息进行提取。使用偏倚风险评价工具对纳入研究质量进行评价并利用Revman5.3软件对数据进行定量分析。检索截至2020年1月移植术后免疫抑制治疗合用五酯胶囊的临床随机对照试验研究。根据纳排标准对相关信息进行提取,使用偏倚风险评价工具评价纳入研究的质量并利用Revman5.3软件对相关数据进行定量分析。(4)回顾性研究:对2017年3月至2019年8月在院内就诊的肺移植患者临床用药信息及他克莫司血药浓度监测结果进行收集整理,并利用SAS9.4软件及Microsoft Excel对其进行统计分析。结果1.中成药在肺移植术后免疫抑制治疗中应用横断面分析结果研究共纳入166例肺移植患者,其中104例患者术后联用中成药占比62.65%。术后所用中成药共涉及25个品种。使用人数位于前三位的是百令胶囊、金花清感颗粒和尿毒清颗粒。104例患者中联用2种及2种以上中成药的有34例,占比32.69%。肺移植术后中成药用药存在不合理用药现象,包括无中医辨证、重复用药和超剂量用药。2.肺移植术后合理用药研究结果:2.1百乐眠胶囊不良事件文献研究结果:百乐眠胶囊不良事件文献研究共42篇,其中3篇为个案报道。研究总病例数2061例,不良事件发生数222例。百乐眠胶囊被用于治疗失眠症、抑郁症及不安退综合征。纳入研究百乐眠胶囊的用法用量均在说明书规定范围内。百乐眠胶囊联用西药共1147例,不良事件发生数168例(14.64%);百乐眠胶囊合并使用中成药共71例,不良事件数7例(9.86%)。843例患者单用百乐眠胶囊治疗,不良事件数47例(5.57%)。百乐眠胶囊不良事件主要表现在消化系统、神经系统、皮肤及其附件损伤。2.2中成药治疗临床疾病的有效性及安全性研究结果:2.2.1尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭分析结果:纳入12项研究共1215例患者,试验组607例,对照组608例。尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭临床总有效率高于对照组,且差异有统计学意义(RR=1.55,95%CI[1.29,1.87],P<0.00001)。尿毒清颗粒可改善慢性肾衰竭患者的 Scr(MD=-52.38,95%CI:[-76.12,-28.64],P<0.0001)及 BUN(MD=-4.68,95%CI[-6.20,-3.17],P<0.00001)水平。在改善 Ccr 方面(MD=1.79,95%CI[-1.87,5.46],P=0.34)与对照组相比差异无统计学意义。在不良反应方面两组差异无统计学意义(RR=0.73,95%CI[0.32,1.67],P=0.45)。2.2.2蓝芩口服液治疗慢性咽炎分析结果:纳入5项研究共496例患者,试验组248例,对照组248例。蓝芩口服液治疗慢性咽炎临床总有效率高于对照组,且差异具有统计学意义(RR=1.22,95%CI[1.13,1.32],P<0.00001)。蓝芩口服液治疗慢性咽炎可显著缩短咽干(MD=-3.96,95%CI[-5.93,-1.99],P<0.0001)、咽痛(MD=-3.33,95%CI[-4.59,-2.07],P<0.00001)、异物感(MD=-3.83,95%CI[-4.95,-2.71],P<0.00001)及咽痒症状(MD=-3.73,95%CI[-4.91,-2.56],P<0.00001)改善时间,且差异具有统计学意义。纳入文献对于不良反应的报道较少,已报道的不良反应症状均较轻且可自行恢复。3.肺移植受者术后合并中成药对免疫抑制治疗药物影响研究结果:3.1肺移植受者术后他克莫司血药浓度监测分析结果:纳入113例肺移植患者术后均采用常规三联免疫抑制治疗,监测他克莫司血药浓度共2969例次,人均监测26.27例次。他克莫司最大监测浓度值为37.1ng/mL,最小监测浓度值为0.5ng/mL,平均浓度值为9.39±3.94 ng/mL。他克莫司浓度小于5ng/mL占比为9.03%,他克莫司浓度在5～10ng/mL之间占比为53.62%,他克莫司浓度在10～15ng/mL之间占比为30.45%,他克莫司浓度大于15ng/mL占比为6.87%。术后合并使用中成药患者共77例,监测他克莫司血药浓度共2179例次,平均浓度值为9.61 ±4.02ng/mL。术后未合并使用中成药患者共36例,监测他克莫司血药浓度共790例次,平均浓度值为8.79±3.64ng/mL。分析结果显示,术后合并使用中成药患者他克莫司血药浓度平均值高于术后未合并中成药患者且差异有统计学意义(P<0.0001)。3.2五酯胶囊对移植受者他克莫司血药浓度及维持剂量影响Meta分析研究结果:纳入4项研究共221例患者,试验组114例,对照组107例。合并使用五酯胶囊1周(SMD=2.22,95%CI[1.42,3.01],P<0.00001)、1 个月(SMD=0.64,95%CI[0.18,1.11],P=0.007)、3 个月(SMD=0.46,95%CI[0.11,0.81],P=0.009)与单用三联免疫抑制治疗相比,他克莫司血药浓度显著高于对照组,且差异具有统计学意义。合并使用五酯胶囊6个月(SMD=0.17,95%CI[-0.17,0.52],P=0.32)他克莫司血药浓度对比无显著性差异。在维持治疗窗情况下,合并使用五酯胶囊1个月(SMD=-1.72,95%CI[-2.46,-0.97],P<0.00001)、3 个月(SMD=-1.59,95%CI[-1.93,-1.24],P<0.00001)、6 个月(SMD=-2.29,95%CI[-3.07,-1.52],P<0.00001)患者他克莫司维持剂量较对照组显著降低,同时不增加排斥反应发生率。结论肺移植术后免疫抑制治疗存在中西药合用现象且中成药使用较为普遍。肺移植受者术后生理状况普遍较差又因免疫抑制剂及抗感染药物的使用,使得抗感染治疗措施更为谨慎有限。为避免耐药菌的产生临床更倾向于使用中成药来治疗部分疾病。抗感染药物及免疫抑制剂导致肺移植受者肾脏负担较重,多数肺移植受者术后远期会出现不同程度的肾功能不全。除此之外,胃食管反流也是肺移植术后严重并发症之一。因胃酸反流至咽部会导致黏膜组织严重损伤,故胃食管反流引发慢性咽炎在临床上十分常见。肺移植受者术后因生理、心理及药物因素的影响,部分患者还会出现焦虑失眠等精神症状。目前,针对以上问题临床常使用尿毒清颗粒、金花清感颗粒、蓝芩口服液、百乐眠胶囊等中成药进行治疗。从尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭有效性和安全性系统评价分析结果来看,尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭临床疗效较好可显著改善患者肾功能且安全性较好。蓝芩口服液治疗慢性咽炎有效性系统评价分析结果表明,蓝芩口服液能有效治疗慢性咽炎同时可显著缩短咽痛、咽干、咽痒及异物感等症状改善时间,对于临床治疗具有一定积极意义。百乐眠胶囊中含多种具有镇静作用的有效成分,在临床用药时应注意避免与具有相同作用的西药联用,同时应进行药学监护避免不良反应的发生。肺移植受者他克莫司血药浓度分析结果表明,术后合并使用中成药患者他克莫司血药浓度与未合并使用中成药患者他克莫司血药浓度存在差异,且差异具有统计学意义。肺移植患者联用中成药时应密切监测他克莫司血药浓度避免毒性反应发生。器官移植术后联用五酯胶囊在维持他克莫司有效浓度范围同时可减少他克莫司维持剂量且不会增大急性排斥反应发生风险。减少他克莫司使用剂量不仅降低了毒性反应的发生,还能一定程度上减轻患者的经济负担。目前,肺移植术后合并使用五酯胶囊对他克莫司血药浓度影响的临床试验研究较少。五酯胶囊与他克莫司相互作用具有个体性差异,故在临床合并使用时应慎重且要密切监测他克莫司血药浓度。