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和正常器官、组织相比,肿瘤具有复杂的结构和独特的成分,形成特殊的肿瘤微环境(TME)。TEM在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用,同时也会对某些常用的肿瘤治疗手段(如放疗、化疗、光动力疗法等)产生耐受,导致肿瘤治疗效果不令人满意。调节或利用实体肿瘤微环境中的各种特征,包括肿瘤乏氧,肿瘤低pH,细胞外基质,以及肿瘤内的免疫微环境等,用于提高现有的肿瘤疗法的治疗效果是目前研究的热点和难点。本论文集中于设计多种纳米药物递送系统,针对性的改善及利用肿瘤微环境,以增强常规治疗手段(放疗、光动力疗法、化疗)的治疗效果。本论文研究内容分为三个部分:1、发展了一种多级复合载氧脂质体-金杂化纳米滴用于增强放疗的抗肿瘤效果。一方面,该载体中的高原子序数材料-超小金颗粒能将放疗产生的离子化能量集中于肿瘤细胞中,从而增强肿瘤细胞的DNA损伤;另一方面,载氧脂质体可以实现肿瘤部位的O2递送,利用超声波触发氧气(O2)快速,能够有效缓解肿瘤乏氧微环境,抑制放疗后的DNA修复。脂质体-金杂化纳米滴体系通过增强放疗过程中DNA损伤,抑制放疗后DNA修复的策略,最终实现协同增敏肿瘤放疗效果。2、发展了一种基于仿生超薄二维氧化石墨炔(GDYO)纳米片,通过缓解肿瘤乏氧提高肿瘤光动力学治疗的策略。该体系(GDYO@i-RBM)采用肿瘤穿透肽iRGD嵌入的红细胞膜对GDYO纳米片进行表面修饰。借助于肿瘤穿透肽iRGD嵌入的红细胞膜,GDYO纳米片可以实现肿瘤富集及渗透;经近红外激光照射后,GDYO@i-RBM纳米片不仅通过光催化水分解产生的O2,同时产生的微光热效果,能够增强血液灌注,从而协同缓解肿瘤乏氧微环境。因此,光照下,伴随着细胞中大量O2和1O2的同时产生,GDYO@i-RBM成功地逆转了 PDT中肿瘤乏氧诱导的治疗耐受。在体外和体内实验结果中,GDYO@i-RBM均具有显著的协同抗肿瘤效果和良好的治疗安全性。3、发展了一种利用肿瘤低pH微环境活化TAT肽靶向的纳米药物DATAT-NP/Pt。DATAT-NP/Pt经静脉注射后,酸敏感分子2,3-二甲基马来酸酐(DA)对TAT肽赖氨酸序列的修饰,可以屏蔽TAT肽的穿膜功能,延长了 DATAT-NP/Pt的体内血液循环时间,实现肿瘤部位的有效富集;在肿瘤低pH的微环境下,DATAT-NP/Pt表面的TAT肽重新暴露,增强其在肿瘤部位渗透与滞留。被肿瘤细胞摄取后,TAT肽能进一步与核孔复合物相结合,将颗粒转导至细胞核周区域,提高药物在胞内及核内浓度,增强DNA与Pt的相互作用,最终克服肿瘤顺铂耐药。