背景及目的前期研究表明,TGM6基因在中国汉族人群中被确认为脊髓小脑性共济失调35型（SCA35）的致病基因。随后研究者同样在一个中国汉族家系中,认定TGM6为常染色体显性遗传急性髓性白血病（AML）致病基因。此外TG6蛋白亦与多种神经系统疾病相关。所以本研究的目的是初步探索TGM6基因是否为SCA35的特异致病基因。方法收集809例神经系统疾病患者（包括47例SCA、762例非SCA患者）的样品进行靶向二代测序,并结合2827例正常对照的二代测序数据,进行TGM6低频有害变异筛选、验证,各变异的等位基因频率统计分析及致病性重评估,并对在本研究群体中分布广泛的5个变异（V314M,R342Q,P347L,V391M,L517W）进行功能实验,包括蛋白的表达量、蛋白稳定性、亚细胞定位及转谷氨酰胺酶活性。结果首先,TGM6低频有害变异并非SCA35特异:在1位SCA患者中发现2种,63位非SCA患者中发现14种,243位正常对照中发现43种,且各变异在SCA、非SCA及正常对照组间的等位基因频率无显著差异;正常对照及非SCA组具有比SCA组更高的变异人群频率;既往报道的7个与SCA35相关的致病变异（c.7+1G>T,c.331C>T,c.1171G>A,c.1478C>T,c.1528G>C,c.1550T>G,c.1722₁724del AGA）出现在多位正常对照及各种疾病的患者中,重评估后致病性均不能达到“可疑致病”等级。其次,TG6在细胞水平的功能变化并非SCA35的致病突变特异:5个人群分布广泛的TGM6变异（V314M,R342Q,P347L,V391M,L517W）均可导致与既往报道致病突变相同的结果,即影响TG6蛋白的稳定性及酶活性。结论TGM6并非SCA35的特异致病基因,但它们之间的某种联系需要进一步的研究来证明。此外,本研究突出了种族匹配的大NGS数据库在遗传分析中的重要性,研究思路对此后致病基因的评定起到重要的参考作用。