研究背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种以运动功能异常(包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍)以及黑质致密部多巴胺(DA)能神经元死亡为特征的神经退行性疾病。除了典型的运动功能障碍,还可能会合并有嗅觉减退、感觉异常、认知功能障碍、睡眠障碍、心境障碍以及自主神经功能障碍等非运动症状。帕金森病的发病机制仍不完全清楚,年龄、性别、环境因素、遗传因素和氧化应激都与帕金森病的发生和发展有关。甲状腺疾病是与帕金森病发病最相关的一种内分泌功能障碍。帕金森病和甲减、甲亢之间有一些共同的临床表现,比如震颤、运动迟缓和表情减少等。也有很多研究表明,甲状腺功能与帕金森病发病有明显的关系。与正常人相比,亚临床甲亢或甲减在帕金森病患者中也更为普遍。既往的研究表明,甲状腺激素,特别是游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平与PD患者的运动症状密切相关,PD病人的FT3水平偏低,FT3偏低的PD病人病情更为严重,但是这个研究纳入的人群是包括甲状腺功能异常的人群。而在甲状腺功能正常的帕金森病患者中,甲状腺功能是否与运动亚型和疾病严重程度相关尚未见报道。关于甲状腺激素对于认知、情绪和感觉障碍的研究也比较多,但是关于甲状腺激素,特别是正常范围内的甲状腺与帕金森病非运动症状之间的关系很少有研究涉及。目前临床上大多采用通过测定甲状腺激素和促甲状腺激素水平诊断甲状腺疾病,但因为甲状腺激素轴的动态调节以及住院的患者很多有甲状腺功能异态分泌的情况,所以单凭甲状腺激素水平诊断甲状腺功能有时候会存在一定的偏差。而计算基于模型的甲状腺稳态结构参数有助于鉴别诊断,因此在本研究中我们引入了甲状腺的分泌量(SPINA-GT)、总脱碘酶活性(SPINA-GD)以及垂体功能的Jostel’s TSH指数(TSHI)和甲状腺激素敏感指数(TTSI)。这些结构参数可以帮我们进一步分析甲状腺功能状态和帕金森病的临床分型的相关性。第一部分甲状腺激素和甲状腺稳态结构参数与帕金森病运动分型和疾病严重程度的相关性分析目的探讨甲状腺激素和甲状腺结构稳态参数在正常人群和帕金森病人群中有无差异;分析帕金森病不同的运动分型和疾病严重程度与甲状腺激素水平和甲状腺稳态结构参数是否相关。方法收集2016年1月至2017年1月于山东大学附属省立医院神经内科住院的86例临床确诊帕金森病患者,经系统的评估和相关信息采集后排除数据缺失者4人,甲状腺功能异常者5人,最终77例甲功正常的患者符合入组要求,作为本次研究的病例组。对照组为年龄匹配的健康志愿者27人。这些受试者既往没有甲状腺疾病的诊断病史,也没有接受甲状腺激素的替代疗法或抗甲状腺药物治疗的病史。排除标准还包括:血清总FT3、FT4或TSH水平异常;脑血管意外;颅脑损伤;其他神经和/或精神疾病;其他系统性疾病;以及当前可能影响帕金森病和TH水平的药物。所有受试者均完成一般病史采集,甲状腺功能测定,甲状腺稳态结构参数的计算。所有PD患者均进行统一帕金森病评定量表(UPDRS)第三部分运动评分,震颤评分为UPDRS第20项(静息震颤)和第21项(手部动作或姿势震颤)之和,非震颤评分为UPDRS第18项(言语)、第19项(面部表情)、22项(僵硬)、27项(由椅子坐起)、28项(姿势)、29项(步态)、30项(姿势稳定)和31项(身体运动迟缓和运动障碍)的总和。当震颤评分至少是非震颤评分的两倍时,病人归为震颤型(TDT)组,当非震颤评分至少是震颤评分的两倍时,病人归为僵直迟缓型(ART)组,其余的则被归类为混合型(MXT)组。改良的H-Y分期系统用于分析帕金森病的严重程度和分期,患者一共分为1-5级。H-Y分级为1-2.5级为早期组,3-5级为晚期组。研究中的统计分析使用SPSS 20.0软件,连续变量按正态分布以均值±标准差(SD)或中位数及区间表示,组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)或t检验。此外,分类变量以计数或百分比表示,组间比较采用χ 2检验。比较对照组和帕金森病人组的一般资料和甲状腺功能以及甲状腺稳态结果参数,并对帕金森病人组进行运动亚型和疾病严重程度亚组分析。采用Pearson相关检验评估甲状腺激素水平与UPDRS运动评分的相关性。通过校正年龄、性别、年龄、UPDRS运动评分、病程等混杂因素,对TH水平与运动亚型及病情严重程度的相关性进行一元和多元回归分析。为深入了解甲状腺激素与疾病类型的关系,根据甲状腺激素值和甲状腺稳态结构参数四分位数将所有患者依次分为4个亚组,G1-G3组各有19人,G4组20人。结果1、PD组和健康对照组比较:PD患者的甲状腺激素水平和甲状腺稳态结构参数均低于正常对照组,但在对照组和帕金森病患者之间的差异没有统计学意义(P>0.05)。这提示我们PD病人的甲状腺功能较正常人群已有变化,且在甲状腺功能尚在正常参考范围变化时这种改变已经存在。2、ART组与TDT/MXT组PD患者的分析比较结果:由于TDT组病人数量较少,且TDT组与MXT组有很多共同临床特征,故将TDT组与MXT组合并分析,更名为TDT或MXT组(TDT/MXT组),最终ART组病人为37例,TDT/MXT组为共40例。统计分析发现,TDT/MXT组的FT4水平明显高于ART组,TDT/MXT 组 SPINA-GD 显著低于 ART 组(P=0.047),而 SPINA-GT 显著高于ART组(P=0.009)。该结果提示PD不同运动亚型的患者FT4、SPINA-GT和SPINA-GD水平有明显变化,FT4和SPINA-GT偏高以及SPINA-GD偏低的患者运动亚型为TDT型。3、早期组与晚期组患者的特征比较:早期组和晚期组分别有50名和27名患者,两组的病程和UPDRS运动评分有显著差异,但是两组的年龄、性别或运动亚型分类没有明显差异。早期组FT3水平显著高于晚期组(P=0.02),早期组TSHI显著高于晚期组(P=0.038),其余甲状腺功能相关指标在两组间无差异。该结果提示PD患者不同疾病严重程度下FT3和TSHI水平表现出显著差异,疾病早期的患者该两项指标偏高。4、FT3、FT4与UPDRS运动评分和运动分型的相关性分析:PD患者UPDRS运动评分与FT4和FT3水平都呈负相关,但无统计学意义。应用ROC曲线评价甲状腺激素水平在预测PD运动型中的作用,结果示FT4曲线下面积为为0.721(p=0.001)。该结果提示FT4水平和帕金森病的运动症状评分有一定正相关性,对帕金森病运动分型的预测价值较大。5、单因素和多因素Logistic回归分析:单因素分析发现,性别和FT4水平与疾病运动亚型显著相关,UPDRS运动评分、病程和FT3水平与疾病的早期和晚期分级显著相关;多因素Logistic回归分析中,调整相关混杂因素后,FT3 水平与疾病严重程度分组的OR值为0.201(95%CI:0.046～0.878,p=0.033)。低FT3水平的患者可能有更大的风险发展为较为严重的帕金森病。6、基于性别亚组的特征比较:为了排除性别因素的混杂作用,我们根据性别进行了分组分析。比较发现女性TDT/MXT组患者的FT4水平偏高,而男性中早期PD患者的FT4水平偏高。男性和女性患者的FT4水平在疾病的不同运动亚型和疾病分期中表现不同,但都受FT4变化的影响。7、四分位数比较各组PD亚型占比:FT4水平对于帕金森病的运动分型影响有统计学意义的,高水平FT4预示较高概率出现震颤为主的临床表型(TDT/MXT组);随着TSHI和TTSI的增加,晚期PD患者的比例逐渐降低;TDT/MXT运动亚型的PD患者比例随着SPINA-GT四分位数的增加而增加。结论帕金森病不同运动亚型和不同疾病分期的病人,血清甲状腺激素和甲状腺稳态结构参数有统计学意义的变化,FT4和SPINA-GT升高预示着运动分型为TDT/MXT组,FT3、TSHI和TTSI的升高预示着患者处于帕金森病早期。第二部分血清甲状腺激素和甲状腺稳态结构参数在帕金森病非运动症状诊断中的意义目的研究帕金森病不同的非运动症状的患病率;分析不同的非运动症状和帕金森病运动分型及严重程度相关性;分析非运动症状和甲状腺激素及甲状腺稳态结构参数之间的关系。方法上述77例甲功正常的PD患者为本研究的研究对象,除了上述一般临床资料的收集,我们还对患者的非运动症状进行采集。患者的非运动症状分析主要包括:认知功能、卧立位血压、膀胱残余尿、周围神经损害、焦虑、抑郁和神经精神评估。所有患者均完成MMSE量表、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)、神经精神问卷(the neuropsychiatric inventory,NPI)、四肢肌电图和卧立位血压的测量。研究中的组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)或t检验。此外,分类变量以计数或百分比表示,组间比较采用χ2检验。通过散点图描述甲状腺激素、稳态结构参数和非运动症状评分之间的相关性,采用Pearson相关检验评估甲状腺激素水平与各项非运动症状评分的相关系数。结果1、帕金森病人非运动症状分布特征:77例PD患者的非运动症状出现率较高,其中以神经精神异常为最严重。通过卡方分析比较,发现这7种非运动症状的比率差别有明显的统计学差异,P<0.01。TDT/MXT组的周围神经损害偏高,ART组的体位性低血压发病率更高,晚期组的膀胱残余尿、体位性低血压和认知障碍发生率均高于早期组。而焦虑、抑郁和神经精神障碍的发生率任意两组间比较均无差异。2、甲状腺激素、甲状腺稳态结构参数和帕金森病非运动症状评分的相关性:校正性别、年龄、运动分型和H-Y疾病严重程度后,甲状腺激素和帕金森病非运动症状评分之间无相关性。3、根据非运动症状分组后比较亚组的甲状腺激素和甲状腺稳态结构参数:有无周围神经损害、膀胱残余尿和体位性低血压对于甲状腺激素水平和甲状腺稳态结构参数的影响无差异。而有认知障碍的PD患者的TSH水平偏低,有抑郁症状的患者的TSH水平偏高,而有焦虑症状的患者的TSH水平偏低。结论帕金森病患者的非运动症状出现率较高,其中以神经精神异常为最严重。帕金森病不同的运动亚型和严重程度相关的非运动症状发生率不同。正常参考范围内的TSH变化对于认知功能、焦虑和抑郁症状均有影响。未发现甲状腺结构稳态参数与帕金森病非运动症状之间有统计学意义的相关性。血清甲状腺激素和甲状腺稳态结构参数对帕金森病运动和非运动症状都有一定影响,对于他们的的检测和计算可以为临床帕金森病的诊断和治疗提供参考,可能成为帕金森病临床诊断潜在的生物化学标志物。