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研究目的尼古丁滥用属于全球性公共卫生问题。治疗尼古丁依赖最大的障碍是戒断后居高不下的复吸率,其中导致高复吸的重要原因之一是尼古丁戒断个体的认知损伤。运动可以提高正常人、脑疾病患者和毒品依赖者的认知功能,然而运动与尼古丁戒断个体认知功能的关系,尤其戒断期运动能否缓解尼古丁戒断者的认知损伤,及其神经机制,都尚不明确。因此,本研究首先从行为上,观察尼古丁戒断者认知功能的受损特点,然后探究急性中等强度运动对尼古丁戒断者认知功能的影响,同时我们也对尼古丁戒断后和运动干预后的渴求度进行量表评估。其次,通过动物实验,复制尼古丁戒断者认知损伤的动物模型,验证不同强度运动改善尼古丁戒断个体认知功能的剂量效应,以探究相应的分子机制。研究方法在行为实验中,对20名尼古丁依赖人群和20名正常对照人群进行研究,采用组间设计,通过改编版斯腾伯格范式、标准Go/No Go范式和视觉模拟量表分别评价尼古丁戒断24h后的工作记忆能力、抑制能力和尼古丁渴求度。其次,选取30名24h尼古丁戒断者,随机分为安静组(SED,n=15)和中等强度运动组(EX,n=15),经过20min中等强度跑台运动干预后,所有尼古丁戒断者完成斯腾伯格和Go/No Go任务,以及自我报告VAS量表,测评戒断者运动干预后的认知变化和尼古丁渴求度。在机制研究中,以40只4周龄雄性SD大鼠为实验对象,适应性饲养一周后,进行Go/No GO任务训练,随后通过CPP范式构建大鼠尼古丁依赖模型,按体重随机分为为四组:安静组(SED)、小强度运动组(LE)、中等强度运动组(ME)和大强度运动组(HE)。运动组大鼠进行连续10天、每天30min的不同强度跑台运动干预。运动干预后,所有大鼠分别进行CPP、Go/No Go、Y迷宫、矿场、水迷宫等五种行为学测试。行为学测试24h后,所有大鼠麻醉处死,取海马和前额叶组织。蛋白免疫印迹法(Western blot)检测前额叶皮层和海马组织各蛋白表达水平的变化。研究结果(1)与对照组相比,尼古丁戒断组完成斯腾伯格任务的反应时显著延长(P<0.01),正确率显著降低(P<0.01);完成No Go任务的正确率显著降低(P<0.01);戒断12h、24h的尼古丁渴求度显著增加(P<0.001)。(2)与SED组相比,EX组尼古丁戒断者:完成斯腾伯格任务的正确率显著提高(P<0.01),反应时没有显著变化;完成No Go任务的正确率显著提高(P<0.01);尼古丁渴求度在运动中、即刻和运动后10min显著降低(P<0.001),运动后20min恢复至基线水平。(3)与SED组相比,LE组大鼠CPP得分没有显著变化,ME和HE大鼠CPP得分显著下降(分别P<0.01和P<0.05),但两组之间不存在差异性;在Y迷宫测试中,仅ME组大鼠自发交替行为显著增加(P<0.01),ME和HE组大鼠进入新颖臂的次数和时间百分比均显著增加(P<0.05),但两组之间不存在差异性;在水迷宫测试中,仅ME组大鼠在连续4天学习任务中的逃避潜伏期显著缩短(P<0.01)。第5天记忆任务中,ME和HE组大鼠在目标象限的游泳时间、在目标象限的游泳距离均显著增加(P<0.05),但两组之间不存在差异性,且仅ME组大鼠穿梭目标象限的次数显著增加(P<0.05);在Go/No Go任务中,ME和HE组大鼠完成No Go任务的正确率均显著提高(P<0.05),但两组之间不存在差异性,各组大鼠完成Go任务正确率均显著高于No Go任务(P<0.01);在矿场实验中,仅ME组大鼠在矿场中移动的总路程、穿越中央区的次数、总跨格数显著增加(P<0.01),不动时间显著减少(P<0.01)。(4)与SED组相比α7 n ACh Rs,仅ME组大鼠前额叶皮层α7 n ACh Rs蛋白相对表达显著上调(P<0.01),海马α7 n ACh Rs蛋白表达无变化。(5)ME组大鼠前额叶皮层α7 n ACh Rs蛋白表达水平与CPP得分负相关(R2=0.591,P<0.01),与No Go任务正确率呈正相关(R2=0.414,P<0.01),与自发交替行为(R2=0.498,P<0.01)、进入新颖臂次数(R2=0.570,P<0.01)和时间(R2=0.334,P<0.05)等Y迷宫指标正相关,与穿越目标象限的时间(R2=0.659,P<0.01)、距离(R2=0.711,P<0.01)和次数(R2=0.417,P<0.05)等水迷宫指标呈正相关。(6)与SED组相比,ME组大鼠前额叶皮层α7 n ACh Rs下游信号分子Epac2、Rap1、SYN、p-Akt和Bcl-2等蛋白相对表达量显著上调(P<0.05),p-Ca MKII/Ca MKII比值、p-ERK/ERK比值、p-CREB/CREB比值显著增加(P<0.05),pPKA蛋白表达无变化。HE组大鼠前额叶皮层p-ERK/ERK比值显著增加(P<0.05)。研究结论(1)尼古丁戒断者表现为学习记忆和抑制能力损伤,且随着戒断时间延长(0-24h),尼古丁渴求度逐渐增加。(2)中等强度和大强度跑台运动都能够缓解尼古丁戒断个体的认知损伤,降低尼古丁依赖,但中等强度运动的康复效果更好,且仅有中等强度运动能够减少焦虑样行为。(3)中等强度运动可能通过特异性上调前额叶皮层α7 n ACh Rs及其下游多种信号分子的转导,协同促进尼古丁依赖大鼠的认知功能,减少焦虑样行为,降低尼古丁依赖性,而非单独依赖于某一种信号通路。