志贺氏菌是一种兼性厌氧的胞内寄生杆菌，革兰染色为阴性，是引起人类细菌性痢疾的主要病原体，因此细菌性痢疾又被称为志贺氏菌病。志贺氏菌感染的临床症状是急性炎症性肠病，伴随有腹泻和粘脓血便。受感染的患者结肠活检中，会发现大量炎症细胞浸润和组织水肿，甚至局域的上皮细胞破坏的现象。志贺氏菌感染过程中首先要被M细胞摄取以穿过致密的上皮连接，然后被基底层的巨噬细胞吞噬；但是巨噬细胞却无法杀死志贺氏菌，细菌的感染会导致巨噬细胞的快速死亡，并伴随着大量的炎性因子的释放，这些炎性因子的释放会募集中性粒细胞，导致肠道上皮的浸润和破坏，进而更多的细菌得以通过紧密的上皮层。已经证实这一死亡过程依赖于Caspase-1的激活，并且志贺氏菌的效应分子参与了这一过程。因此，探索志贺氏菌感染及其与宿主相互作用的机制，并在此基础上研究志贺氏菌效应分子介导炎症因子的分子机制，将会为治疗志贺氏菌病提出新思路。很多革兰阴性菌都有Ⅲ型分泌系统（T3SS），通过T3SS细菌将效应蛋白输送到人类、动物或植物体内。T3SS系统包括装置蛋白、转位子蛋白、效应蛋白和分子伴侣。装置蛋白是一种注射器装的结构能够穿过细胞膜把效应蛋白注射到细菌表面，再经过转位子蛋白形成的孔道进入宿主细胞内，而分子伴侣的作用是结合到效应蛋白上增强其稳定性。志贺氏菌T3SS效应分子IpaH家族有5个成员，分布在编码毒力基因的染色体和毒力大质粒上。IpaH家族蛋白据报道是一种新型泛素化E3连接酶家族。我们的研究表明，IpaH4.5通过与TBK1和Nalp3的相互作用发挥其毒力功能。(1). IpaH4.5被证明能与TBK1和Nalp3相互作用。(2). IpaH4.5能下调TBK1参与的IFN-β、IRF-3and NF-κB的激活。IpaH4.5能上调Nalp3炎症小体介导的IL-1β的生产。(3). IpaH4.5能够促进TBK1和Nalp3的泛素化。(4).与野生型志贺氏菌相比，IpaH4.5基因敲除的志贺氏菌复制能力降低，但是其诱导TNF-α产生的水平显著提高。综上所述，我们推测：TBK1和Nalp3是福氏志贺氏菌效应分子IpaH4.5发挥其E3连接酶活性的新的宿主靶蛋白，IpaH4.5通过与二者的相互作用分别诱导TBK1和Nalp3的泛素化，最终导致TBK1的降解以及Nalp3稳定性提高，进而干扰NF κB、IRF3的激活并促进IL-1介导的细胞焦亡的发生，以上结果提示我们，IpaH4.5有可能是志贺氏菌干扰宿主炎症反应，促进感染扩散的主要效应分子和毒力蛋白。