【摘 要】
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恶性肿瘤能够威胁人类的生命和健康,而天然产物及其衍生物又是研发抗肿瘤新药物的重要来源。天然产物-川芎,是一种伞形科的中药植物,适宜治疗瘀血阻滞、头风头痛、风湿麻痹等病症。川芎嗪（Tetramethylpyrazine,TMP）是一种具有药理活性的生物碱单体,可以从川芎的根茎中提取分离,在临床上用于神经疾病及心血管疾病的治疗,其潜在的作用机制包括抗肿瘤、抑制血小板聚集、增强免疫功能以及保护机体不受自
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恶性肿瘤能够威胁人类的生命和健康,而天然产物及其衍生物又是研发抗肿瘤新药物的重要来源。天然产物-川芎,是一种伞形科的中药植物,适宜治疗瘀血阻滞、头风头痛、风湿麻痹等病症。川芎嗪（Tetramethylpyrazine,TMP）是一种具有药理活性的生物碱单体,可以从川芎的根茎中提取分离,在临床上用于神经疾病及心血管疾病的治疗,其潜在的作用机制包括抗肿瘤、抑制血小板聚集、增强免疫功能以及保护机体不受自由基的侵害等多种药理活性。近年来,大量研究表明TMP具有多重抗肿瘤效应,对恶性肿瘤的增殖、凋亡、侵袭、转移等都有一定的影响。由于TMP的化学结构相对简单,研究人员根据活性亚结构拼接的方式以及活性叠加的原理,将TMP和其他抗肿瘤成分作为底物来合成川芎嗪衍生物,并验证了其抗肿瘤活性明显强于TMP单体。前期实验室研究发现,以烷基链结构作为连接体的川芎嗪二聚体的抗肿瘤活性明显强于川芎嗪单体化合物。本文设计以不同长度柔性烷基链作为连接体,根据活性亚结构拼接的方式,将TMP与其他有药理活性的杂环进行结构组合,设计并合成新型的川芎嗪-杂环衍生物,反应后处理过程中采用柱层析、硅胶板制备等分离技术,共计获得了 3个系列共33个川芎嗪-杂环衍生物,所有的衍生物均进行了结构确定。此外,对于衍生物的抗肿瘤活性,我们进行了研究。用MTT法测定了合成的川芎嗪-杂环衍生物对MCF-7、MDA-MB-231、4T1三种乳腺癌肿瘤细胞以及小鼠成纤维细胞L929和人脐静脉内皮细胞HUVEC两种正常细胞的细胞毒性。结果显示,相比于川芎嗪单体,合成的衍生物均具有较好的抗肿瘤活性,且川芎嗪-杂环衍生物的抗肿瘤活性最佳连接体长度为12碳链。其中,当以1,12-二氨基十二烷连接的川芎嗪-杂环衍生物12-9的活性最强,对体外培养的MCF-7、MDA-MB-231、4T1、L929 和 HUVEC 细胞的 IC50 值分别为 1.11±0.03μM,0.84±0.02 μM,1.16±0.08 μM,3.16±0.03 μM和 3.82 ± 0.01 μM,其中对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抗肿瘤的效果最好。构效关系研究表明,杂环的引入一定程度上增强了衍生物的抗肿瘤活性;此外,杂环的种类及连接位置不一样,致使抗肿瘤活性的影响也不太一样。之后,以衍生物12-9为目标化合物,采用一系列生物实验探讨了目标衍生物的体外抗肿瘤药效和作用机制。克隆形成实验表明衍生物12-9能够明显抑制MDA-MB-231细胞克隆形成,作用呈一定的剂量依赖性;Hoechst 33342染色以及Annexin V/PI双染的流式细胞术实验表明12-9可以抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞死亡。同时,采用趋化实验我们进行了抗侵袭活性的筛选,结果显示衍生物12-9在MDA-MB-231细胞上的抗侵袭活性最好,IC50值为0.019±0.004 μM,接着进行了划痕实验以及Transwell小室迁移和侵袭实验,结果证明了衍生物12-9能够抑制乳腺癌细胞的转移。总之,本研究系统合成和评价了川芎嗪-杂环衍生物的抗肿瘤增殖和转移的活性,结果表明化合物12-9对乳腺癌细胞MDA-MB-231有着很好的抗增殖和抗转移效果,这为此类衍生物作为抗肿瘤候选药物的研究和开发打下了一定的基础。图[30]表[6]参[106]
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