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随着全球肥胖和老龄化问题日益严重,肥胖和衰老所引起的学习记忆功能损伤是营养学研究关注的重要内容之一,两者伴随着的慢性炎症和氧化应激是学习记忆功能损伤关键因素。蛋氨酸限制（Methionine restriction,MR）日粮因延长寿命、改善胰岛素敏感性、增强代谢灵活性等多效性功能而受到关注,特别是,近年来的研究发现MR能够促进多组织内源性硫化氢（Hydrogen sulfide,H2S）的产生。内源性H2S是中枢神经系统重要的抗炎、抗氧化、抗凋亡分子,并作为气体信号分子调节学习记忆功能。本文旨在探究MR对肥胖以及衰老小鼠学习记忆功能的影响,并围绕海马内源性H2S相关的代谢途径探讨了可能的机制,并进一步探究了不同蛋氨酸含量日粮对正常小鼠学习记忆功能的影响。本研究分三部分。试验1:60与20只4周龄雄性C57BL/6J小鼠分别饲喂10周高脂饮食和正常饮食构建肥胖模型小鼠,随后正常饮食小鼠与40只成模肥胖小鼠随机均分为正常饮食组（CON组,4.2%脂肪,0.86%蛋氨酸）、高脂饮食组（HF组,24%脂肪,0.86%蛋氨酸）以及高脂+蛋氨酸限制组（MR组,24%脂肪,0.17%蛋氨酸）继续饲喂16周。试验2:45只8周龄雄性ICR小鼠随机均分为正常饮食组（CON组,0.86%蛋氨酸,注射生理盐水）、D-半乳糖（D-galactose,D-Gal）组（D+CON组,0.86%蛋氨酸,注射D-Gal溶液）以及D-半乳糖+蛋氨酸限制组（D+MR组,0.17%蛋氨酸,注射D-Gal溶液）后饲喂8周。试验3:45只8周龄雄性ICR小鼠随机均分为蛋氨酸限制组（MR组,0.17%蛋氨酸）、正常饮食组（CON组,0.86%蛋氨酸）以及高蛋氨酸组（HM组,2.58%蛋氨酸）后饲喂8周。饲喂周期结束后,进行系列行为学实验然后宰杀取样,检测血液和海马组织氧化还原状态以及炎症反应相关指标;海马组织H2S生成以及Hcy代谢相关指标;海马中与H2S相关的学习记忆基因表达;试验2收集各组粪便分析菌群结构。肥胖小鼠、D-Gal诱导衰老小鼠以及高蛋氨酸日粮小鼠出现非空间新物体识别记忆、工作记忆、海马依赖性空间记忆损伤以及焦虑行为;血液和海马出现了氧化应激以及炎症反应;血液和海马的内源性H2S水平以及海马胱硫醚β-合成酶（Cystathionineβ-synthase,CBS）表达显著降低,海马中同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）水平显著增加,亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因表达显著降低,蛋氨酸合成酶（Methionine synthase,MTR）基因表达显著增加,与H2S相关的学习记忆基因表达紊乱。MR改善了肥胖小鼠以及D-Gal诱导衰老小鼠的非空间新物体识别记忆、工作记忆、海马依赖性空间记忆损伤以及焦虑症状;降低了血液以及海马的氧化应激和炎症反应;增加了血液以及海马的H2S水平,促进了海马CBS以及MTHFR基因表达,上调了与H2S相关的学习记忆基因表达。同时,MR改善了D-Gal诱导衰老小鼠粪便中与炎症、氧化应激、丁酸相关的微生物的菌群结构,增加了脱硫弧菌菌群丰度,减少了血液脂多糖水平。MR还增强了正常小鼠的非空间新物体识别记忆以及海马依赖性空间记忆,降低了血液以及大脑皮层的ROS水平,增加了海马H2S水平以及海马CBS表达,增加了MTHFR以及MTR的基因表达,上调了与H2S相关的学习记忆基因表达。我们的研究结果表明MR可能通过促进海马内源性H2S的生成以及Hcy的代谢,从而改善了海马的氧化应激以及炎症反应,同时还上调了海马依赖性学习记忆基因表达,进而改善了肥胖小鼠以及D-Gal诱导衰老小鼠的学习记忆功能以及增强了正常小鼠的学习记忆功能。同时,MR对D-Gal诱导衰老小鼠肠道菌群结构的调整也可能从另一方面减轻了系统的炎症以及增加了系统H2S水平。而高蛋氨酸日粮抑制了内源性H2S的生成以及Hcy的代谢,从而可能促进了海马的氧化应激以及炎症反应,进而损伤了学习记忆功能。