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动脉粥样硬化是一种脂质及炎症物质沉积引发的慢性血管炎症,它的发生和发展与细胞内胆固醇流出障碍密切相关。三磷酸腺苷结合盒转运子A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）介导了细胞内胆固醇流出至载脂蛋白AI和高密度脂蛋白,该通路对细胞胆固醇稳态的维持至关重要。ABCA1的功能突变不仅引起细胞内胆固醇的沉积还促进动脉粥样硬化斑块的生长继而导致冠心病发病率的升高。已有的研究发现脂肪细胞ABCA1的表达调控着脂肪细胞的储脂及肥胖的发展,而肥胖是冠心病的重要危险因子。我们前期利用aP2-Cre与Abca1f/fLdlr-/-小鼠构建了 aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠并发现该小鼠体内脂肪细胞与巨噬细胞上ABCA1的共同缺失可在促进脂肪炎症与脂质异位沉积的同时抑制动脉粥样硬化的发展。但是,脂肪细胞ABCA1缺失对脂肪功能及动脉粥样硬化病灶发展的影响还不太清楚。目的:探究aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠体内脂肪细胞ABCA1缺失对动脉粥样硬化病灶发展的影响。方法:为了排除aP2-Cre表达对脂肪炎症和脂质异位沉积的潜在影响,我们首先对aP2-Cre/Ldlr-/-小鼠及其对照鼠Ldlr-/-给予9周西方高脂饮食（Western-type diet,WTD）,分析了脂肪组织中炎症标志物的表达和肝脾组织的脂质沉积情况。接着给予aP2-Cre/A bca1f/fLdlr-/-及其同窝对照Abca1f/fLdlr-/-小鼠21周WTD用于观察长期升高的脂肪炎症和脂质异位沉积对aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠体内糖代谢和动脉粥样硬化病变发展的影响。最后,利用骨髓移植观察了巨噬细胞与脂肪细胞ABCA1特异性缺失（巨噬细胞:aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-与同窝对照Abca1f/fLdlr-/-小鼠的骨髓分别移植入辐照后的Ldlr-/-小鼠;脂肪细胞:将Abca1f/fLdlr-/-小鼠骨髓分别移植入辐照后的aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-与同窝对照Abca1f/fLdlr-/-小鼠）对脂肪炎症、脂质异位沉积及动脉粥样硬化的不同影响。结果:首先,高脂饮食下,aP2-Cre/Ldlr-/-小鼠与对照组相比并未表现出脂肪炎症及肝脾脂质沉积。其次,在WTD喂养的21周期间,aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-及其同窝对照Abca1f/fLdlr-/-小鼠的血糖水平并无显著差异。巨噬细胞和脂肪细胞ABCA1的共同缺失虽然并未改变脂肪组织的储脂量与脂解能力,但仍引发脂肪炎症。流式分析显示aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠脂肪组织中CD4+T细胞（2.59倍,P＜0.05）、CD8+T 细胞（2.46 倍,P＜0.01）、CD19+B 细胞（3.00 倍,P＜0.05）及CD11b+单核巨噬细胞（2.51倍,P＜0.01）的数量都较对照组显著增多;实时荧光定量PCR检测显示脂肪组织中炎症相关因子血清淀粉样抗原3（serum amyloid antigen 3,SAA3）（2.03 倍,P＜0.01）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）（1.84倍,P＜0.05）及巨噬细胞标志分子CD68（1.88倍,P＜0.05）的表达也都显著升高。脂质分析发现aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠肝脏和脾脏中总胆固醇TC（肝:1.29 倍,P=0.075;脾:1.19 倍,P＜0.05）、甘油三酯 TG（肝:1.34 倍,P=0.10;脾:1.25倍,P＜0.05）都较对照组小鼠增多或有增多的趋势,而且肝脏的炎症水平也显著增高（CD68/TNF-α:1.92 fold,P＜0.05;IL-6:3.17fold,P＜0.05）。更重要的是,与对照小鼠相比,aP2-Cre/A bca1f/fLdlr-/-小鼠主动脉弓底动脉粥样硬化斑块的面积仍显著减少（625.4±34.53 vs 763.0±28.16,×103μm2,P＜0.01）。最后,我们将aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠的骨髓移植入辐照后的Ldlr-/-小鼠并给予WTD诱导动脉粥样硬化。实验结束时,受体小鼠重塑骨髓的基因型鉴定表明骨髓移植成功,ABCA1在巨噬细胞上的缺失伴有腹腔泡沫细胞的增多（6.6倍,P＜0.001）,但骨髓移植并未改变受体小鼠脂肪组织中ABCA1的表达。尽管巨噬细胞ABCA1的缺陷促进了腹腔炎细胞的增多（CD4+T细胞:1.60倍,P＜0.05;CD8+T 细胞:2.52 倍,P＜0.05;CD19+B 细胞:1.45 倍,P＜0.05）,但是,它并未增加脂肪炎症与肝脾的脂质沉积。最重要的是,两组移植小鼠体内动脉粥样硬化病灶的发展并无差异。相比,当aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠的骨髓被替换成Abca1f/fLdlr-/-的骨髓后,腹腔巨噬细胞ABCA1的表达与接受Abca1f/fLdlr--骨髓的对照组Abca1f/fLdlr-/-小鼠相当。而且,两组小鼠腹腔泡沫细胞的比例也无差异。值得注意的是,接受Abca1f/fLdlr-/-骨髓移植的aP2-Cre/Abca1f/fLdlr-/-小鼠脂肪细胞中ABCA1的缺失增加了脂肪组织中TC的含量（1.32倍,P＜0.01）。流式细胞术分析发现脂肪组织中CD1 1b+单核巨噬细胞（1.18倍,P=0.05）和CD8+T细胞（1.48倍,P=0.06）也因为脂肪细胞缺失ABCA1而小幅增加,并且伴有脾脏中单核巨噬细胞（CD11b+单核巨噬细胞:1.33倍,P=0.07）和淋巴细胞（CD4+T细胞:1.21 倍,P=0.08;CD8+T细胞:1.32 倍,P＜0.05;CD19+B 细胞:1.31 倍,P=0.09）数量的显著增多。但是,小幅增加的脂肪炎症并未引起肝脾脂质沉积的增加。更重要的是,输入Abca1f/fLdlr-/-小鼠骨髓的aP2-Cre/A bca1f/fLdlr-/-小鼠的主动脉弓底动脉粥样硬化病灶面积仍较输入Abca1f/fLdlr-/-小鼠骨髓的对照组Abca1f/fLdlr-/-小鼠显著减小（180.8±20.72 vs 128.5±14.72,×103μm2,P＜0.05）。结论:1.aP2-Cre酶的表达不影响高脂饮食下Ldlr-/-小鼠的体内表型。2.长期高脂饮食下,巨噬细胞和脂肪细胞ABCA1共同缺失引发脂肪炎症和脂质异位沉积,但可在不影响小鼠体内血糖代谢的同时发挥抗动脉粥样硬化作用。3.巨噬细胞ABCA1的缺陷导致了巨噬细胞的泡沫化,但不影响动脉粥样硬化发展。相比,脂肪细胞ABCA1的缺失可在促进脂肪炎症的同时抑制动脉粥样硬化发展。