第一部分吲唑乙烯类化合物的合成与生物活性研究　　成纤维细胞生长因子受体(FGFR)作为酪氨酸蛋白激酶家族中的一员近十年来在抗肿瘤方面研究受到广泛关注，目前FDA临床研究中的FGFR选择性抑制剂和非选择性多靶点抑制剂有20余种。其中礼来公司开发的吲唑乙烯化合物LY2874455，是一个FGFR选择性抑制剂，该化合物通过降低对VEGFR2抑制活性而减弱潜在的心血管副作用。由于该化合物的构效关系以及结构与FGFR选择性的关系均不明确，我们设计并合成了34个吲唑乙烯类似物，进行活性筛选以及构效关系研究，期望能得到具有更好抗肿瘤活性的FGFR抑制剂。通过FGFR抑制活性分子水平测试，我们发现3个化合物有较好的FGFR抑制活性。其中化合物A11在四种肿瘤细胞的生长抑制模型上表现出与LY2874455相当的活性，IC50达到0.8-5.9 nM。化合物A11的药代动力学测试结果表明其半衰期和生物利用都稍低于LY2874455。我们初步探讨总结了这类化合物的构效关系，同时正在进一步完善药理评价，筛选出更理想的药物候选分子。　　第二部分芳香不对称脲类化合物的合成与生物活性研究　　电压门控钾离子通道(Kv)在很多生理过程中扮演着重要角色，Kv是一个治疗从癌症到代谢，心血管和神经系统等疾病潜在药物设计靶标。研究表明，Kv可以结合多种小分子，通过实验与计算相结合的方法揭示了KCNQ2（Kv之一）的激动剂ztz240与Kv的结合方式，建立了两者的结合模型，利用这个模型筛选发现了具有较好活性的五种不同化学类型的分子，这五种分子特点可以表示成两个芳香环通过一个与功能有关的桥相连接。五种连接桥分别是:硫脲，脲，酰肼，胺，酰胺。在上面所述的五种药物分子中，由脲桥连接两个芳香环的药物分子，相对于其他的分子具有更好的KCNQ2的激活活性，根据这一点设计了一系列的脲桥连接两个芳香环的分子并通过计算机虚拟筛选出一系列新化合物进行合成。合成主要采用异氰酸酯与胺反应等方法，最终得到45个芳香不对称脲并进行生物活性筛选研究。我们总结了初步药效学评价结果以及存在的问题，为进一步筛选有效的KCNQ2激动剂提供了思路。　　第三部分糖肽合成方法研究　　支链肽通常被用来模仿涉及生物分子识别功能的蛋白质结构域的构象特征，例如抗原-抗体，配体-受体，底物，酶，粘附蛋白对，以及其它的蛋白-蛋白相互作用。已被报道用于合成支链肽的方法很多，但是这些方法需要对氨基酸选择性保护和脱保护或者在无保护的情况下掺入官能团化的非天然氨基酸，缺点较多。无保护肽的硫酯和N-端为半胱氨酸的肽的天然化学连接被广泛用于长肽和蛋白合成。然而，尚未有报道使用天冬氨酸侧链硫酯和N-端为半胱氨酸肽进行支链肽的合成。我们发展了通过天冬氨酸侧链为酰肼的肽的天然化学连接合成支链肽的方法，将酰肼转化为硫酯并与N-末端半胱氨酸肽连接有效地得到支链肽。运用支链中两半胱氨酸肽形成二硫键又成功得到支链环肽。　　拟糖肽作为糖肽的类似物，是糖蛋白研究中一种重要模型，同时作为一种生物活性物质在生物体内蛋白质的修饰、免疫应答、细胞粘附、配体与受体识别等过程也可发挥重要作用。拟糖肽的合成方法较多，比较常见的是在需要进行糖基化的氨基酸和糖上引入一对官能团，使这对官能团在相对比较温和的条件才下特异性反应实现糖与肽的连接并且不影响其他基团。我们发展了新颖的通过天冬氨酸侧链为酰肼的肽的天然化学连接合成拟糖肽的方法，将酰肼转化为硫酯并与C-末端连有糖的半胱氨酸连接有效地得到拟糖肽。该方法可高效地在无保护基条件下制备拟糖肽，为拟糖肽的生物活性研究奠定了基础。