磁共振成像(MRI)因无辐射伤害、分辨率高、非侵入性、能实现多核多参数及任意切面的成像等优点而成为当前临床医学上一项重要的影像诊断技术,其中MRI造影剂是其重要的组成部分。设计合成具有高弛豫效能、低毒性、对组织或者器官具有选择性的造影剂,一直是该领域研究的主要目标。已有的研究表明：将小分子造影剂用具有靶向性的大分子底物修饰,可以取得增强弛豫性能和赋予靶向性的双重效果。据此,本文拟用具有肿瘤靶向性的大分子多肽来修饰小分子钆基造影剂,期望设计出弛豫率高并具有肿瘤靶向性的造影剂分子。设计的具体思路如下：利用RGD与整合素αvβ3特异性结合、而NGR与CD13特异性结合的特性,设计合成了包含RGD和NGR两个肿瘤靶向单元的多肽基肿瘤双靶向载体。并用该双靶向载体修饰Gd-DOTA,得到三种基于多肽的肿瘤双靶向造影剂目标分子CA1、CA2和CA3；通过波谱方法表征了合成的目标分子结构。比较了合成的目标分子与临床常用的造影剂马根维显的弛豫性能、水溶液成像性能。并利用人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231以及人前列腺癌细胞PC-3考察了设计的造影剂目标分子对肿瘤细胞的靶向性能和细胞的造影成像性能。采用竞争实验考察了设计的造影剂与整合素αvβ3以及胺肽酶N(CD13)相结合的特异性能。采用WST-1细胞增殖抑制实验考察了设计的造影剂配合物对肿瘤细胞的抑制毒性。最后采用计算机模拟对接的方法,从模拟的角度探索了设计的双靶向载体P1与两种受体的结合模式和结合复合物的氢键作用。实验结果表明：在同等检测条件下,所设计的造影剂比临床应用最广泛的造影剂马根维显弛豫率分别高出77.6%、92.8%和51.58%,而且比马根维显成像效果好,造影成像的检测灵敏度提高。设计的造影剂既能靶向高表达整合素αvβ3的肿瘤细胞,同时也能靶向高表达CD13的肿瘤细胞。在具有两种受体表达的肿瘤细胞表面具有比单靶向造影剂更优的聚集效果。其细胞成像效果也优于马根维显。因此,将RGD和NGR两个肿瘤靶向单元组合在同一个靶向载体里增加了寻靶分子在靶标部位的聚集浓度,设计的大分子钆配合物具有作为多种肿瘤诊断用MRI造影剂的潜能。课题创新点：1)将分别靶向不同的肿瘤生物标记的多肽片段组合在同一个靶向载体中,设计出肿瘤双重靶向MRI造影剂,这样的组合设计未见文献报道。本文靶向载体设计是一种全新的设计思路。2)根据造影剂增强MRJ信号的原理,在设计造影剂分子时有目的地加入能在顺磁金属离子周围形成氢键网络的基团,以便使水分子能进入顺磁离子内、外配层,使顺磁金属离子直接作用于更多的水质子,同时也可加快弛豫试剂周围的水分子交换速率,这些都是有效提高弛豫率的因素。3)多肽双靶向双核造影剂的设计,一个造影剂分子能带两个顺磁中心进入靶标部位,理论上讲,可以加倍顺磁金属离子在靶点部位的聚集,从而大幅改善成像效果。4)用计算机模拟分子对接的方法来研究设计的双靶向多肽与其受体蛋白的结合模式,为新设计的分子与受体的结合模式研究提供了新思路。