【摘 要】
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目的司帕沙星（SPX）作为BCS II类药物由于溶解性差使其临床药用效果难以充分发挥。为了改善司帕沙星的溶解性或稳定性等理化性质,利用药物共晶技术设计合成司帕沙星药物共晶,深入研究其结构与性质之间的内在联系,并在此基础上系统性的探索司帕沙星药物共晶的合成规律,为人工可控合成所需理化性质的新型司帕沙星药物固态存在形式提供初步的实验基础与理论指导。方法利用溶剂挥发法合成未见报道的司帕沙星药物共晶;采用
【基金项目】
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黑龙江省自然科学基金联合引导项目（LH2019H059）; 黑龙江省省属高等学校基本科研业务费优秀创新团队暨新型药物共晶研发团队项目（2021-KYYWF-0637）
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目的司帕沙星（SPX）作为BCS II类药物由于溶解性差使其临床药用效果难以充分发挥。为了改善司帕沙星的溶解性或稳定性等理化性质,利用药物共晶技术设计合成司帕沙星药物共晶,深入研究其结构与性质之间的内在联系,并在此基础上系统性的探索司帕沙星药物共晶的合成规律,为人工可控合成所需理化性质的新型司帕沙星药物固态存在形式提供初步的实验基础与理论指导。方法利用溶剂挥发法合成未见报道的司帕沙星药物共晶;采用单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、红外光谱、核磁共振氢谱和Hirshfeld表面等方法对所合成的司帕沙星药物共晶进行结构表征及分析;采用摇篮法测定司帕沙星药物共晶在磷酸盐缓冲液中的溶解性;采用Franz扩散法测定司帕沙星药物共晶的经皮渗透性;采用相对湿度法测定司帕沙星药物共晶吸湿稳定性;采用高效液相色谱法对司帕沙星药物共晶的血浆药物浓度进行测定;采用K-B纸片琼脂扩散法测定司帕沙星药物共晶体外抑菌活性。结果采用溶剂挥发法共合成了3类7种未见报道的司帕沙星药物共晶:司帕沙星与羟基苯甲酸类药物共晶:司帕沙星-2,3-二羟基苯甲酸-甲醇(C19H23F2N4O3·C7H5O4·CH4O·H2O,SPX-PCA-Me OH)和司帕沙星-2,3-二羟基苯甲酸(C19H23F2N4O3·C7H5O4,SPX-PCA);司帕沙星与水杨酸类药物共晶:司帕沙星-水杨酸(C19H23F2N4O3·C7H5O3,SPX-SCA)和司帕沙星-磺基水杨酸(C19H23F2N4O3·C7H6O6S,SPX-SSA);司帕沙星与苯甲酸类药物共晶:司帕沙星-苯甲酸(C19H23F2N4O3C7H5O2·3H2O,SPX-BZA)、司帕沙星-对甲基苯甲酸(C19H23F2N4O3·C8H7O2,SPX-PTA)和司帕沙星-对硝基苯甲酸(C19H24F2N4O3·C7H4NO4·H2O,SPX-NBA)。溶解性结果表明,在同等条件下7种司帕沙星药物共晶的溶解性相比于司帕沙星分别提高了10.35、13.72、13.22、11.27、7.44、8.35和9.13倍;渗透性结果表明,在同等条件下7种司帕沙星药物共晶的渗透性相比于司帕沙星分别提高了1.77、2.16、2.49、1.87、2.21、1.39和2.98倍;吸湿稳定性结果表明,在75%、80%、98%RH条件下,司帕沙星及7种司帕沙星药物共晶的最大吸湿率分别为18.87%、14.42%、9.88%、9.28%、10.52%、10.65%、9.01%和14.54%;血浆药物浓度结果表明,在同等条件下7种司帕沙星药物共晶的血浆药物浓度相比于司帕沙星分别提高了1.30、1.45、1.34、1.05、1.11、1.44和1.41倍;体外抑菌结果表明,7种司帕沙星药物共晶对金黄色葡萄球菌、伤寒沙门杆菌和大肠杆菌均表现出良好抑菌活性。其中,值得注意的是SPX-PCA、SPX-PCA-Me OH、SPX-PTA和SPX-NBA对金黄色葡萄球菌、伤寒沙门杆菌和大肠杆菌的抑菌环大于相应的母体化合物（SPX）。结论本文采用溶剂挥发法设计合成了7种理化性质优异的司帕沙星药物共晶。结构分析表明司帕沙星哌嗪环上N原子的杂化状态和共晶形成物中极性基团的数量是影响司帕沙星药物共晶设计合成的关键因素。性质与活性研究表明,通过形成药物共晶可以有效改善司帕沙星的溶解性和渗透性进而提高其血浆药物浓度,与此同时其吸湿稳定性和体外抑菌活性也有所改善。进一步证实了利用药物共晶技术可以在不改变司帕沙星结构的前提下,通过引入合适的共晶形成物能够有效改善司帕沙星诸多理化性质,为设计合成新型司帕沙星药物固态存在形式提供了前期实验基础和理论依据。
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