天然脂肪酸类如油酸、亚油酸存在于多种植物油中,是常用的促吸收剂,与化学促透剂相比,具有毒性低、对皮肤刺激性小等优点。石榴酸(punicic acid,PA)为石榴籽油(pomegranate seed oil,PSO)的主要成分,占PSO总脂肪酸含量的60%以上,在PSO中主要以甘油酯的形式存在。PA与亚油酸、油酸同为C18酸,分别含三、二和一个双键,由此推测PA应具有较强的促吸收活性。但是PA稳定性差,本课题将PA乙酯化制成石榴酸乙酯(punicic acid ethyl ester,PAEE)以提高其稳定性。葡萄多酚具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等多种生物活性,是葡萄发挥药理作用的物质基础,但普遍存在口服生物利用度低的问题。本课题选择儿茶素、槲皮素及白藜芦醇作为葡萄多酚代表药物,以油酸(oleic acid,OA)作对照,将PSO、PA、及PAEE与三类葡萄多酚合用,研究不同形式的PA对葡萄多酚可能的促吸收作用。纳米乳能显著增大难溶性药物的溶解度,提高其口服生物利用度,因此,本课题进一步以PSO、PA及PAEE为油相,制备葡萄多酚纳米乳,比较纳米乳与单独使用油的促吸收效果。采用低温溶剂结晶技术和贝克曼设计-响应面法,从PSO中纯化PA,获得PA含量为950 mg/g,纯度为95.39%,收率为19.04%。以PA为原料,盐酸为催化剂合成PAEE,采用UV、IR、NMR和GC-MS鉴定化合物结构。分别测定了PSO、PA、PAEE及OA的折光率、介电常数(ε)与r HLB值。采用ABTS、DPPH自由基清除率考察油的抗氧化活性,发现PSO抗氧化能力显著强于PA及PAEE(p<0.05)。以滤纸片法测定油对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌及酵母菌的抗菌活性,结果显示PA抗菌活性最强,PAEE次之,PSO最弱。促吸收剂通过与药物相互作用,改变药物理化性质,因此课题采用分子对接技术考察了PA、PAEE及OA与葡萄多酚的相互作用。结果显示,OA、PA主要以氢键、疏水键形式与三种葡萄多酚相互作用,PAEE主要以疏水键相互作用。作用强度为:槲皮素>白藜芦醇>儿茶素。分别将油及纳米乳与葡萄多酚配伍,考察对药物溶解度、脂水分配系数(P)的影响。结果显示,石榴酸酯及OA对儿茶素的溶解度几乎无影响。但是,四种油能够显著提升槲皮素及白藜芦醇的溶解度(p<0.05)。相较于单独应用,油制成纳米乳后对水溶性差的槲皮素与白藜芦醇具有更显著增溶作用(p<0.05)。儿茶素极性较大,P值小,引入四种油可以明显增大儿茶素P值(p<0.05)。相反,槲皮素及白藜芦醇水溶性低,P值大,石榴酸酯及OA的加入能明显降低二者的P值(p<0.05),且四种油之间无明显差异(p>0.05)。相较于单独运用,油制成纳米乳后对三种葡萄多酚P值的调节作用更显著(p<0.05)。促吸收剂除了改变药物溶解度和P值外,还可能改变小肠膜渗透性。课题评判了油及纳米乳对小肠膜渗透性的影响。结果显示选择适宜的浓度,四种油均能显著增强小肠膜渗透性(p<0.05),且三种形式PA显著强于OA(p<0.05),三种石榴酸酯之间无明显差异(p>0.05)。纳米乳并未表现出更强的促渗透性能,仅OA纳米乳和PAEE纳米乳可明显改善小肠膜的渗透性(p<0.05),另二种纳米乳促渗作用不明显。最后将四种油及其纳米乳与三种葡萄多酚联用,采用小鼠体外肠吸收模型比较促吸收强度。结果显示三种石榴酸酯均对三种葡萄多酚具有明显促吸收作用(p<0.05),且三种形式PA的作用强度显著强于OA(p<0.05),三者之间无明显差异(p>0.05)。纳米乳对儿茶素的跨膜吸收未表现出明显优势,但显著提高了槲皮素与白藜芦醇的小肠吸收(p<0.05),其作用优于单独使用油,且纳米乳具有缓释特征。以小肠透膜率为函数,药物溶解度、P值及肠膜渗透性为自变量,进行多元线性拟合,发现油和纳米乳对葡萄多酚的促吸收作用与提高葡萄多酚溶解度、改善脂水分配系数及增强小肠膜渗透性密切相关。本课题从改变药物理化性质及增强小肠黏膜渗透性二方面对脂肪酸类促吸收剂改善葡萄多酚吸收的机理进行了有益的探索,为提高葡萄多酚口服生物利用度提供了新的选择,并为PA系列脂肪酸酯作为新型促吸收剂的应用奠定了理论基础。