【摘 要】
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目的:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）斑块的形成,是造成缺血性脑卒中的主要发病机制。MicroRNA-155（miR-155）能够对多种炎症相关细胞起到调节作用,进而起到影响AS形成过程的作用。NLRP3炎症小体是一种模式识别受体（PRR）,它参与了人体固有免疫过程,并在其中发挥重要作用。NLRP3炎症小体能够使下游的多种炎症因子（包括IL-1β、IL-18）被激动和活化,是A
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目的:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）斑块的形成,是造成缺血性脑卒中的主要发病机制。MicroRNA-155（miR-155）能够对多种炎症相关细胞起到调节作用,进而起到影响AS形成过程的作用。NLRP3炎症小体是一种模式识别受体（PRR）,它参与了人体固有免疫过程,并在其中发挥重要作用。NLRP3炎症小体能够使下游的多种炎症因子（包括IL-1β、IL-18）被激动和活化,是AS的炎症过程中不可或缺的重要部分。但是,miR-155及NLRP3炎症小体在AS过程中的具体作用及机制仍未十分明确。本研究拟应用ApoE-/-小鼠建立颈AS模型,研究miR-155对NLRP3炎症小体相关蛋白、炎症因子及MEK/ERK/NF-κB信号通路相关蛋白表达的影响,探讨miR-155参与调控NLRP3炎症小体介导颈AS斑块形成的可能机制,寻找AS预防治疗的新途径。材料和方法:选取60只6周龄的雄性ApoE-/-小鼠,随机分为5组（每组12只）:空白对照（blank）组（未转染慢病毒）、阴性对照（NC）组（转染空载慢病毒）、miR-155 mimic组（转染LV-miR-155）、miR-155 inhibitor组（转染LV-miR-155-RNAi）,miR-155 mimic and ERK inhibitor组（转染LV-miR-155并注射ERK抑制剂）。ApoE-/-小鼠用高脂饮食喂养至8周龄,将硅胶环套管置于所有实验小鼠的右侧颈总动脉中,以诱导每只小鼠颈AS斑块的形成。套管植入48小时后,向各组小鼠尾静脉注射所需慢病毒,建立模型（其中ERK抑制剂每两天注射一次,剂量为5mg/kg）。继续喂养小鼠八周,从小鼠内眦静脉穿刺取血,并使用酶法来测出小鼠静脉血的血脂水平,主要包括:血清总胆固醇TC、血清甘油三酯TG、血清低密度脂蛋白胆固醇LDL和血清高密度脂蛋白胆固醇HDL,后用戊巴比妥钠将小鼠安乐死,采集小鼠颈动脉标本。使用油红O染色、HE染色及免疫组化染色观察颈动脉斑块形成程度,PCR检测小鼠颈动脉斑块中miR-155表达水平,利用western blot技术检测斑块中NLRP3炎症小体内所包含的各种相关蛋白、IL-1β、IL-18等炎症因子以及MEK/ERK/NF-κB信号通路相关蛋白表达水平。主要利用spss22.0和prism 5来进行实验过程中的统计学分析:x±s用来表示计量资料数据,单因素方差分析用来对多组间均数差异性进行比较,t检验被用来比较两个小组之间的均数,以P<0.05认为差异有统计学意义。结果:NC组与blank组在血浆血脂水平、颈AS斑块形成程度、miR-155表达水平、NLRP3炎症小体内所包含的各种相关蛋白、IL-1β、IL-18等炎症因子以及MEK/ERK/NF-κB信号通路内所包含的各种蛋白表达水平上未见明显差异。对比于NC组,miR-155 mimic组小鼠的其中TC和LDL的升高有显著的统计学意义（P<0.05）,TG水平呈升高的走向,而HDL也有下降的走向;颈动脉内膜增厚明显,斑块形成增多,miR-155、NLRP3炎症小体相关蛋白、IL-1β、IL-18以及MEK/ERK/NF-κB信号通路内所包含的各种蛋白表达水平均有明显的增高（P<0.05）,而miR-155 inhibitor组正相反。给予miR-155 mimic组小鼠注射ERK抑制剂后,其TC和LDL含量（P<0.05）、斑块形成、p-NF-κB及NLRP3炎症小体相关蛋白、IL-1β、IL-18表达水平均有明显的下降（P<0.05）。结论:在ApoE-/-小鼠中,miR-155能够调控MEK/ERK通路,促进NF-κB的磷酸化来激活NLRP3炎症小体,增强炎症反应,从而促进AS斑块的形成和发展。Mi R-155可能成为预防和治疗AS的新靶点。
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