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背景:在发展中国家以及发达国家,肥胖是一个非常重要的公共健康问题。肥胖可以引起多种与心血管疾病相关的并发症,是心血管疾病（主要体现在心肌重构,心力衰竭）的重要危险因素。流行病学数据以及实验研究提示肥胖与心肌重构、心力衰竭之间的直接相关性。此外,随着人类活动及社会经济的发展,环境中的镉（Cadmium,Cd）含量增加,镉暴露对健康的威胁也是一个很严重的问题。流行病学研究表明镉暴露与心血管疾病之间有密切相关性。镉可以蓄积在心脏,产生影响。但目前关于镉对心脏影响的研究,暴露剂量大部分都高于环境暴露剂量。并且观察环境剂量慢性镉暴露联合高脂饮食对心脏影响的研究较少,且性别差异不明确。因此探讨终身环境剂量慢性镉暴露对高脂饮食诱导的心脏改变的影响,以及性别差异是十分有必要和有意义的。目的:拟通过双代（亲代与子代）氯化镉（以下简称镉）暴露方式建立终身慢性低剂量镉暴露模型,联合子代小鼠断奶后高脂饮食喂养,观察终身慢性低剂量镉暴露对高脂饮食诱导肥胖对心脏改变的影响,以及性别差异和相关机制。方法:选取6周龄雌性与雄性C57BL/6J小鼠作为亲代小鼠,用标准的实验室饮食和去离子水喂养亲代小鼠1周,然后将饮食转为AIN-76A纯化饮食进行喂养3周,在10周龄时开始通过饮用水暴露氯化镉（Cd Cl2）,分为3组:对照组（Ctr）,0.5 parts per million（ppm,L-Cd）Cd组以及5 ppm（H-Cd）Cd组。在12周龄时,雄性与雌性亲代小鼠进行交配（雄性与雌性交配比例为1:2）,而后继续饮用含有不同镉浓度的水。产出子代小鼠哺乳喂养3周,断奶后分笼,分为雌性与雄性,子代雌雄鼠和其各自亲代一样继续饮用含有不同镉浓度的去离子水,每个组的子代小鼠分别被喂养高脂饮食（High fat diet,HFD,60%fat）和正常饮食（Normal diet,ND,10%fat）至断奶后24周,即27周龄。因此子代小鼠分为3种镉暴露剂量,2种饮食,2种性别,因此分为12个组（雌鼠每组5只,雄鼠每组4只）。通过超声心动图评估子代小鼠的心脏结构与功能,处死后收集子代雌雄小鼠心脏组织标本,称重心脏重量及胫骨长度,进行心脏金属含量测定,制备组织病理切片进行天狼星红染色评估心肌纤维化程度,行麦胚凝集素荧光染色观察心肌细胞大小,并分别观察心肌促纤维化指标蛋白水平表达以及肥厚因子m RNA水平表达。通过以上结果评估子代小鼠心脏影响的性别差异。再从分子水平研究镉暴露与高脂饮食两种因素对子代雌鼠心脏影响产生明显协同效应的机制,利用Western blotting检测心肌促炎症指标（TNF-α,IL-1β,PAI-1,ICAM）,以及磷酸化P38的蛋白表达水平。测定心脏组织丙二醛,评估脂质过氧化水平,利用Western blotting检测氧化应激以及抗氧化应激指标（3-NT,CAT,SOD2,MT）,利用RT-PCR进一步评估MT2在m RNA水平上表达,以及检测锌转运体ZIP8,ZIP14,Zn T1,Zn T2,DMT1等的表达。结果:1.子代雌雄鼠心脏金属测定、超声心动图结果、心肌纤维化及肥厚的性别差异比较（1）金属含量测定:在子代雌鼠与子代雄鼠心脏组织中,镉暴露组检测到镉含量增加,且存在剂量依赖效应。在子代雌鼠中,与HFD组相比,HFD/H-Cd组小鼠心脏锌与铜的含量明显下降,钙有下降趋势,子代雄鼠未观察到此现象。（2）超声心动图分析:子代雌鼠超声心动图结果:L-Cd未引起心脏结构及功能改变,H-Cd仅引起左心室收缩功能减低趋势。HFD单一因素诱导心肌肥厚,但没有出现心脏功能障碍。L-Cd暴露条件下HFD喂养未引起心脏结构及功能改变。HFD联合H-Cd协同诱导子代雌鼠心肌重构、心脏收缩及舒张功能障碍,表现为舒张及收缩末期左心室内径增大（3.60±0.15 vs.4.02±0.08,P＜0.05;2.27±0.17 vs.2.85±0.17,P＜0.05）,左心室射血分数减低（67.58±4.23 vs.56.27±5.24,P＜0.05）,以及舒张早期二尖瓣血流速度与二尖瓣环运动速度之比（E/e’）增加（20.43±2.24 vs.29.81±4.83,P＜0.05）。子代雄鼠超声心动图结果:氯化镉暴露未引起心脏结构及功能改变。HFD不仅诱导心肌肥厚,而且引起轻度舒张功能障碍,在H-Cd/HFD组,表现出舒张功能障碍加重趋势,但没有收缩功能障碍。H-Cd以及HFD的协同效应在雄鼠中不如雌鼠明显。（3）心肌纤维化与心肌肥厚:子代雌鼠心脏中,H-Cd以及HFD协同诱导心肌纤维化,与Ctr以及HFD组相比,天狼猩红染色提示H-Cd/HFD组心肌间质胶原堆积增加,Western blotting结果显示促纤维化因子纤连蛋白（fibronectin）以及胶原蛋白（collagen1A1）的蛋白表达增加。此外,雌鼠中H-Cd加重HFD诱导的心肌肥厚,与HFD组相比,H-Cd/HFD组心肌细胞进一步增大（麦胚凝集素染色）,心肌细胞肥厚上游转录因子（GATA4,MEF2C）以及心肌细胞肥厚因子（β-MHC）m RNA水平表达进一步增加。子代雄鼠心脏中,HFD诱导心肌肥厚（心肌细胞增大,肥厚因子β-MHC表达增加）及纤维化（心肌间质胶原堆积以及fibronectin以及collagen1A1蛋白表达增加）。但在H-Cd/HFD组,与HFD组相比,以上心肌纤维化与肥厚改变未见进一步加重。2.H-Cd暴露联合HFD对雌鼠心脏产生协同影响的可能机制（1）H-Cd暴露促使HFD诱导雌鼠心脏P38 MAPK通路进一步激活,以及促炎症标志物（ICAM,TNF-α,PAI-1）蛋白表达进一步增加。（2）H-Cd暴露加重了HFD诱导氧化应激损伤（心肌组织丙二醛水平,3-nitrotyrosine）,减低抗氧化能力,主要表现为金属硫蛋白（MT）在蛋白及m RNA水平表达均下降。（3）与Ctr组相比,H-Cd组ZIP8,ZIP14,以及Zn T1表达升高或趋势性升高,在H-Cd/HFD组明显升高。DMT1在H-Cd/HFD组表达也升高。研究结论:（1）子代雌鼠终身低剂量氯化镉暴露联合HFD引起心脏必需微量元素稳态失衡。（2）子代雌鼠中,H-Cd及HFD协同诱导心脏收缩及舒张功能障碍以及心肌纤维化,H-Cd暴露加重HFD诱导的心肌肥厚,炎症反应以及氧化应激水平。（3）终身低剂量（5 ppm）镉暴露增加了雌鼠对高脂饮食诱导肥胖导致的心肌重构以及心脏功能障碍的易感性。