全基因组增强子调控网络的识别与特征分析

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增强子可以作为顺式调节元件(Cis-Regulatory Elements,CREs)通过组织特异性/非组织特异性的方式调节基因表达来调控细胞发育和细胞功能。先前研究表明活性增强子通过招募转录因子与RNA聚合酶Ⅱ从而生成增强子RNA(enhancer RNA,eRNA)。然而,各个组织中的不同类型的增强子(例如转录的/非转录的增强子,组织特异性/非组织特异性增强子)的调控网络和特征目前仍不清楚。本研究通过整合蛋白修饰(H3K4mel,H3K27ac和H3K4me3)和DNaseⅠ高敏感位点(DNase Ⅰ hypersensitive site,DHS)数据,在肾上腺,脑,乳腺,心脏,肝脏,肺,卵巢,胎盘,骨骼肌和肾10个组织中共识别了 53924个活性增强子和10307个增强子RNA。我们发现增强子在所有组织中表现出显著的组织特异性,其中绝大多数增强子(83.4%)没有产生转录本。我们还发现增强子更倾向于表达1D-eRNA(增强子的单向转录本)而不是2D-eRNA(增强子的双向转录本),大多数增强子RNA属于长非编码RNA(long non-condingRNA,lncRNA)(69.8%)和假基因(22.19%)。此外,增强子在所有组织中表现出高保守性,高GC含量和大量的基因组突变,并且这些特征在EnhTS(组织特异性增强子)和EnhUE(非组织特异性增强子),EnheRNA(转录增强子)和Enhno-eRNA(非转录增强子),Enh2D-eRNA(双向转录增强子)和Enh1D-eRNA(单向转录增强子)之间存在显著差异。我们还发现转录因子结合位点(TFBS)显著富集在增强子中心±500bp内,EnheRNA和EnhUE的TFs的富集程度显著高于Enhno-eRNA和EnhTS。此外,我们还发现增强子能显著调控与组织功能相关的临近靶基因的表达。为了探明正常与肿瘤组织中增强子调控特性,我们还通过对肺癌上皮细胞系A549特有的增强子上调的靶基因的功能注释,发现A549特有增强子上调的靶基因显著参与细胞分裂、上调细胞增殖和负调控细胞凋亡等生物进程,并在泛素介导的蛋白水解、肌动蛋白细胞骨架调节和cGMP-PKG信号通路等通路中发挥作用。最后,我们建立了一个免费且界面友好的组织特异性增强子数据库TiED(http://lcbb.swjtu.edu.cn/TiED)来存储这10个组织的增强子的所有数据。
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