【摘 要】
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背景和目的:连花清瘟胶囊是2003年由吴以岭院士团队研发而成的治疗流行性感冒（热毒袭肺证）的中药复方,由植物药（12味）和矿物药（1味）共13味药材组成,在抗击新型冠状肺炎疫情中可明显改善轻型、普通型患者的咳嗽、发热和乏力等症状。连翘是连花清瘟胶囊制剂中的君药;连翘具有干预病毒增殖、治疗炎症和抑制细菌增长等药理活性。然而,口服该胶囊后是何种连翘成分在人体体内暴露并发挥治疗作用尚不清楚。因此,本研究
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（NO.2018YFC1704500）; 国家自然科学基金青年项目（NO.81603380）; 国家创新药物科技重大专项（2017ZX09301012-006）; 国家杰出青年科学基金项目（NO.30925044）
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背景和目的:连花清瘟胶囊是2003年由吴以岭院士团队研发而成的治疗流行性感冒（热毒袭肺证）的中药复方,由植物药（12味）和矿物药（1味）共13味药材组成,在抗击新型冠状肺炎疫情中可明显改善轻型、普通型患者的咳嗽、发热和乏力等症状。连翘是连花清瘟胶囊制剂中的君药;连翘具有干预病毒增殖、治疗炎症和抑制细菌增长等药理活性。然而,口服该胶囊后是何种连翘成分在人体体内暴露并发挥治疗作用尚不清楚。因此,本研究针对连花清瘟胶囊中源自连翘成分开展药代研究,寻找给药连花清瘟胶囊后能在体内产生显著暴露的连翘物质,探究对连翘物质在体内的变化过程和及其影响因素,揭示连花清瘟胶囊中源自连翘的潜在药效物质基础。方法:以连花清瘟胶囊具有较好的临床疗效为出发点,开展连花清瘟胶囊源自连翘的化学成分分析,理清连花清瘟胶囊中连翘成分的组成和质量一致性;以此为基础,进一步开展人体口服连花清瘟胶囊的药代研究,揭示在体内具有显著暴露的连翘物质和体内变化过程;补充性体外实验研究宿主和肠道菌群代谢及转运体对连翘物质体内变化过程的作用机制。以上实验样品均采用液-质联用仪器进行分析。结果:连花清瘟胶囊复方制剂中检测鉴定了8类89个连翘成分（＞0.01μmol/日）,其中苯乙醇苷类成分（连翘酯苷A、连翘酯苷I、连翘酯苷E、连翘酯苷H、连翘酯苷J和木糖苯乙醇苷）是最主要的一类连翘成分（该类成分总剂量达78μmol/日）,是连花清瘟胶囊中连翘成分的总日服剂量的67%。此外,木脂素类（连翘苷、松脂素糖苷、连翘脂素和松脂素4个成分日服剂量为1.2?6.9μmol/日）、三萜类（齐墩果酸日服剂量为1.9μmol/日）和黄酮类（芦丁日服剂量为4μmol/日）均有成分剂量在1?10μmol/日之间的成分。口服连花清瘟胶囊后在人体血浆样品中共检测20个连翘物质,其中羟基酪醇-O-硫酸酯是连花清瘟胶囊源自连翘在血中最主要的暴露物质（其血浆AUC是羟基酪醇的10倍）;而含量较高的苯乙醇苷类成分（连翘酯苷A、连翘酯苷I、连翘酯苷E、连翘酯苷H、连翘酯苷J和木糖苯乙醇苷）在人体体内暴露很低。进一步体外研究表明,羟基酪醇硫酸酯是由于肠道难以吸收的连翘苯乙醇苷类成分在肠道菌群作用下脱糖水解生成较易吸收的羟基酪醇,吸收进入体内的羟基酪醇经首过代谢生成羟基酪醇-O-硫酸酯。虽然原形成分羟基酪醇也存在于连花清瘟胶囊中,但其含量较低（成分剂量:0.3μmol/日）和药代特征表明原形羟基酪醇不是其结合物的主要贡献者。该结合物主要通过肾小管的主动分泌的机制由肾脏排泄从体内消除,体外转运体实验表明硫酸羟基酪醇为人肾脏摄取转运体OAT1的底物。结论:本研究基于连花清瘟胶囊中的连翘的人体药代研究,探究了给药连花清瘟胶囊后能被机体利用产生显著体内暴露、来自连翘的中药物质,并考察能够影响这些物质暴露的体内过程的关键环节。制剂中的主要连翘苯乙醇类成分在肠道菌群作用下转化成羟基酪醇吸收进体内,大部分羟基酪醇成分在肝脏首过代谢为羟基酪醇-O-硫酸酯,并在体内产生显著暴露。血中羟基酪醇-O-硫酸酯主要通过肾小球滤过及肾小管主动分泌的机制由肾脏排泄从体内消除经肾脏排泄。本研究增强了对连花清瘟胶囊源自连翘的成分的药代研究的认识,在体内主要暴露的连翘物质作为潜在的药效成分,为与连翘相关的后续药效研究提供物质基础。
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