【摘 要】
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目的:小胶质细胞介导的神经炎症是缺血性脑卒中发病中的关键病理因素,通过使用药物对小胶质细胞活化进行干预能够有效改善缺血性脑卒中的神经功能损害。藁本内酯是一种天然苯酞类化合物,具有有效的抗炎活性,环丙藁本（ligusticum cycloprolactam,LIGc）是在藁本内酯分子基础上构建的化学性质稳定的藁本内酯衍生物。本研究以脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）激活的BV2细
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目的:小胶质细胞介导的神经炎症是缺血性脑卒中发病中的关键病理因素,通过使用药物对小胶质细胞活化进行干预能够有效改善缺血性脑卒中的神经功能损害。藁本内酯是一种天然苯酞类化合物,具有有效的抗炎活性,环丙藁本（ligusticum cycloprolactam,LIGc）是在藁本内酯分子基础上构建的化学性质稳定的藁本内酯衍生物。本研究以脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）激活的BV2细胞作为体外实验的细胞炎症模型,评估了LIGc对活化BV2细胞炎症反应的抑制作用,以及LIGc对LPS刺激活化的BV2细胞引起的HT22细胞损伤的间接神经保护效应。方法:不同浓度的LPS（0.05、0.1、0.5、1和2μg/m L）作用于BV2细胞,孵育24h,然后筛选出LPS最佳造模浓度。通过CCK-8法检测BV2细胞和HT22细胞活力。使用Griess试剂盒和ELISA试剂盒测定不同浓度LIGc（5、10或20μmol/L）对LPS诱导活化的BV2细胞上清中一氧化氮（NO）和白介素1-β（IL-1β）产生的影响。通过2-DE电泳和质谱鉴定分析LIGc对LPS诱导活化的BV2细胞中蛋白质谱的影响。使用免疫印迹测定LIGc对LPS诱导的BV2细胞中COX-2、TNF-α、i NOS、BID、Bax、Caspase3、p-NF-κB p65和NF-κB p65,以及BV2细胞的条件培养基对HT22细胞中Bcl2、Bax、Cyt C和BID表达水平的影响。结果:不同浓度LPS均可以明显诱导BV2细胞NO产生,其中0.5μg/m L LPS具有更为理想的刺激效果（p<0.001）。0-20μmol/L LIGc对BV2细胞无明显毒性（p>0.05）,当其浓度为40μmol/L时,细胞活力下降（p < 0.05）。LIGc（5、10或20μmol/L）预处理不同程度地抑制LPS（0.5μg/m L）诱导的BV2细胞NO和IL-1β的产生（p < 0.05）,与另外两种浓度的LIGc相比,10μmol/L LIGc具有更为明显的抑制效果（p<0.001）。Western blot检测结果表明,LPS（0.5μg/m L）处理引起BV2细胞中COX-2（p<0.001）、i NOS（p<0.001）和TNF-α（p<0.01）的表达明显增加,LIGc（10μmol/L）预处理可逆转上述效应（p<0.05）。2-DE电泳鉴定出BID、EIF3I、NPM3、TPM3、PRDX2、PHB和CLIC1等7个差异表达的蛋白质,Western blot检测进一步表明LIGc预处理可以下调BV2细胞中LPS诱导的BID表达（p < 0.05）。单独LPS（0.5μg/m L）干预后,BV2细胞中p-NF-κB p65蛋白水平显著升高（p<0.01）,NF-κB p65总蛋白表达无明显差异;10μmol/L LIGc预处理可引起BV2细胞中p-NF-κB p65蛋白水平降低。此外,BV2细胞条件培养基作用于HT22细胞后,Control-CM组或Control-CM+LPS组或Control-CM+LIGc组的HT22细胞活性无明显差异（p>0.05）;与LPS-CM组对比,LPS+LIGc-CM条件培养基处理可以提高HT22细胞的存活率（p<0.05）,并减少HT22细胞的凋亡。结论:LIGc通过下调LPS诱导的BV2细胞中BID/NF-κB信号传导通路,减少BV2细胞炎症因子的释放,减轻BV2细胞对HT22细胞的毒性作用,从而抑制BV2细胞介导的神经炎症反应。
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