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背景:目前,干细胞移植治疗缺血性疾病的治疗性血管生成作用效果有限,其主要原因是移植细胞存活率低,以及随之而来的旁分泌促血管生成因子的减少。过氧化物酶增殖体激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome-proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α),是在血管生成与营养代谢之间起关键作用的重要调节因子之一,有可能提供干细胞治疗缺血性疾病的新策略。本研究目的在于探讨PGC-1α是否能增强骨髓间质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)移植糖尿病下肢缺血的治疗性血管生成作用。方法:通过携带绿色荧光蛋白(greenfluorescent protein,GFP)和PGC-1α基因的腺病毒载体,我们上调了大鼠骨髓MSCs中PGC-1α的表达。接着,我们通过体内、外实验检测了这种基因修饰的MSCs在缺血环境下的存活和促进血管生成的潜能。结果:1.重组腺病毒表达载体Ad-PGC-1α-GFP转染大鼠骨髓MSCs后,特异性上调MSCs中PGC-1α的表达。在缺氧和无血清培养条件下,过表达PGC-1α的MSCs,其Bcl-2/Bax比值和缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α.HIF-1α)的表达量均显著高于MSCs和过表达GFP的MSCs,而半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase3)显著低于以上两组,并伴随着MSCs存活率的上升和MSCs中促血管生成因子产生的增加。2.建立糖尿病大鼠下肢缺血模型后,将大鼠随机分组:PGC-1α-MSC组(缺血肌肉注射过表达PGC-1α和GFP的MSCs),GFP-MSC组(缺血肌肉注射过表达GFP的MSCs),MSC组(缺血肌肉注射MSCs),PBS组(缺血肌肉注射PBS)。移植后5天,PGC-1α-MSC组干细胞存活数显著高于GFP-MSC组;缺血局部表达促血管生成因子的量PGC-1α-MSC组最大,依次为MSC组,GFP-MSC组,最后是PBS组。移植后14天,激光多普勒分析、毛细血管密度计算提示PGC-1α-MSC组缺血下肢血流恢复最快,毛细血管/肌纤维比值最高,依次为MSC组,GFP-MSC组,最后是PBS组。而移植后14天,肢体坏疽统计提示PBS组坏疽率最高,依次为MSC组和GFP-MSC组PGC-1α-MSC组最低。结论:我们的研究首次表明:过表达PGC-1α可能直接或间接通过Bcl-2/Bax途径和HIF途径,增强MSCs抗凋亡和促进血管生成的潜能,提高MSCs在缺血组织中的存活数,促进MSCs旁分泌促血管生成因子,改善MSCs在糖尿病下肢缺血中的治疗性血管生成作用。