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作为一种具有仿蛋白结构的合成多肽,聚氨基酸具有优异的生物相容性和生物可降解性能。两亲性聚氨基酸可通过自组装形成各种形貌的聚集体,如胶束、囊泡、纳米纤维、膜等。与传统可降解聚合物材料相比,聚氨基酸能够形成有序的二级构象(如α螺旋、β折叠和β转角等)和独特的高级组装结构。此外,聚氨基酸侧链具有丰富的活性位点,不仅能进行化学修饰,而且可以静电复合小分子药物、蛋白和核酸等生物大分子,在药物传递领域具有较高的研究价值和广阔的应用前景。本文旨在通过聚氨基酸静电复合小分子疏水性药物,提高药物的水溶性和稳定性,并通过改变侧链结合药物的类型和载药量,研究药物与聚合物相互作用,探索聚氨基酸-药物静电复合体系的多级自组装行为。此外,研究聚氨基酸静电复合纳米系统的药物控释、细胞内在化以及体外抗肿瘤性能,为智能高分子纳米给药系统的制备提供新思路。主要研究结果如下:(1)利用苄氧羰基赖氨酸-N-羧酸酐(ZLys-NCA)开环聚合反应和脱保护,成功制备出聚乙二醇-聚赖氨酸(PEG-PLL),并以小分子肉桂酸作为药物模型与聚赖氨酸静电复合,发现不同载药量的聚乙二醇-聚赖氨酸-肉桂酸(PEG-PLL-tCA)能够形成稳定的自组装纳米结构,在中性、酸性和高离子强度下具有较好的稳定性,在紫外(UV)光照射下聚合物侧链发生发生构象转变,从而破坏自组装体的稳定性;研究了PEG-PLL-tCA的入胞性能和体外的抗肿瘤作用,发现PEG-PLL-tCA比PEG-PLL有更好的入胞效果,以及光刺激下更好的抗肿瘤效果。(2)利用NCA开环聚合反应成功制备出带有二硫键的PEG-Cys-PLL,并将疏水性的抗肿瘤药物藤黄酸(GA)作为药物模型,与聚赖氨酸静电复合,通过差示扫描量热法(DSC)、X射线衍射(XRD)和二维核磁相关谱(2D-NOESY)分析发现GA与聚合物之间存在相互作用,能显著抑制PEG嵌段的结晶能力。此外,低载药量的PEG-Cys-PLL-GA能够自组装形成胶束,而高载药量的静电复合体系主要形成囊泡,并且静电复合后能促进赖氨酸α螺旋构象的稳定。PEG-Cys-PLL-GA在中性条件下稳定,在弱酸和还原条件下具有良好的刺激响应性。(3)通过体外实验研究了载药胶束的细胞内在化能力和抗肿瘤效果,流式细胞术和激光共聚焦(CLSM)均发现PEG-Cys-PLL-GA比PEG-Cys-PLL有更好的入胞效果;MTT实验显示未载药的PEG-Cys-PLL具有良好的细胞相容性,而静电复合藤黄酸和物理包覆阿霉素的PEG-Cys-PLL-GA@DOX具有优异的抗肿瘤活性。其中藤黄酸和阿霉素药物的治疗协同指数小于1,说明该两药联用具有协同治疗效果。