【摘 要】
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目的:芬太尼类物质常被用作海洛因等毒品的增强剂,且正在逐渐替代传统毒品。该类物质致幻作用强大,易于合成且滥用风险极高,是导致合成阿片类物质致死人数增加的主要原因。为满足新形势下芬太尼类物质的监测,了解芬太尼类化合物代谢特点及规律,本课题拟对四种芬太尼类化合物体外代谢特点进行研究,并对β-羟基硫代芬太尼和对-氟丁酰芬太尼在大鼠体内的药代动力学行为进行研究,为法医毒理检测提供技术支撑。方法:（1）以四
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目的:芬太尼类物质常被用作海洛因等毒品的增强剂,且正在逐渐替代传统毒品。该类物质致幻作用强大,易于合成且滥用风险极高,是导致合成阿片类物质致死人数增加的主要原因。为满足新形势下芬太尼类物质的监测,了解芬太尼类化合物代谢特点及规律,本课题拟对四种芬太尼类化合物体外代谢特点进行研究,并对β-羟基硫代芬太尼和对-氟丁酰芬太尼在大鼠体内的药代动力学行为进行研究,为法医毒理检测提供技术支撑。方法:（1）以四种芬太尼类化合物（α-甲基芬太尼、β-羟基芬太尼、对-氟丁酰芬太尼及β-羟基硫代芬太尼）为研究对象,建立体外大鼠及人肝微粒体孵育体系,采用超高效液相色谱串联高分辨质谱技术,结合保留时间、精确质量数和特征离子碎片对孵育后的代谢产物进行推测,对已有对照品的化合物进行对照验证;比较大鼠和人肝微粒体之间的代谢差异,推测四种芬太尼类化合物体外代谢途径。（2）建立能够同时测定大鼠血浆中八种芬太尼类物质（芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、α-甲基芬太尼、顺式-3-甲基芬太尼、β-羟基芬太尼、β-羟基硫代芬太尼、对-氟丁酰芬太尼）及两种常见芬太尼类物质代谢产物（去甲舒芬太尼、去甲芬太尼）的LC-MS/MS方法且进行全面的方法学验证。（3）将所建立的LC-MS/MS方法用于研究两种新型芬太尼类化合物β-羟基硫代芬太尼、对-氟丁酰芬太尼在静脉给药后大鼠体内的药代动力学特点。（4）考察静脉给予β-羟基硫代芬太尼、对-氟丁酰芬太尼后,两种原型药及β-羟基硫代芬太尼的主要代谢产物去甲芬太尼在大鼠尿液中的经时变化。结果:（1）体外肝微粒体代谢结果表明,对于α-甲基芬太尼,共鉴定出13种（HLM）及18种（RLM）相关代谢产物,HLM中鉴定出的代谢产物均在RLM中被发现;对于β-羟基芬太尼,共鉴定出9种共同的HLM和RLM相关代谢产物;对于对-氟丁酰芬太尼,共鉴定出18种（HLM）和20种（RLM）相关代谢产物,HLM中鉴定出的代谢产物均在RLM中被发现;对于β-羟基硫代芬太尼,共鉴定出5种共同的HLM和RLM相关代谢产物。四种芬太尼类化合物体外代谢涉及的反应类型类似,主要有N-脱烷基化及进一步羟基化、羟基化、双羟基化及加氧开环反应,在HLM和RLM中的主要代谢产物均是通过N-脱烷基化反应生成,两者的体外代谢有较好的一致性。其中α-甲基芬太尼、β-羟基芬太尼及β-羟基硫代芬太尼有共同的主要代谢产物去甲芬太尼。（2）所建立的大鼠血浆生物样品LC-MS/MS检测方法与现有技术相比具有灵敏度高、样品前处理方法简便等优点,各分析物的定量下限范围为1-10 pg/m L,其中芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼的定量下限为1 pg/m L,方法学验证结果表明批内、批间变异小于15%,提取回收率、基质效应、稀释效应、稳定性结果均符合《中国药典》（2015年版）通则中9012“生物样品定量分析方法验证指导原则”的要求。（3）静脉给予SD大鼠20μg/kg的β-羟基硫代芬太尼/对-氟丁酰芬太尼后,大鼠血浆中β-羟基硫代芬太尼和对-氟丁酰芬太尼的AUC0-t分别为217.93±151.3μg/L*min和435.00±151.3μg/L*min;T1/2分别为39.52±6.18 min和95.20±12.41 min;静脉给药后5 min药物浓度分别为6.09±0.68μg/L和10.21±1.94μg/L,β-羟基硫代芬太尼的主要代谢产物去甲芬太尼AUC0-t为203.20±33.03μg/L*min;T1/2为178.00±49.04 min;Cmax为1.05±0.25μg/L,与原型药物β-羟基硫代芬太尼相比,去甲芬太尼的T1/2约为其4倍。（4）静脉给予SD大鼠100μg/kg的β-羟基硫代芬太尼/对-氟丁酰芬太尼后,大鼠尿液中β-羟基硫代芬太尼在60～72 h内尿液中的浓度减少至36.8 pg/m L,对-氟丁酰芬太尼在72～84 h内浓度减少至16.1 pg/m L,β-羟基硫代芬太尼的主要代谢产物去甲芬太尼在156～168 h内还可以检测到溶度为110.0 pg/m L。结论:本课题考察了α-甲基芬太尼、β-羟基芬太尼、对-氟丁酰芬太尼及β-羟基硫代芬太尼在HLM和RLM中的代谢途径,总结四种芬太尼类化合物体外代谢的共同特点,并比较了大鼠和人肝微粒体体外代谢差异,为体内代谢的研究提供参考。建立同时测定八种芬太尼类物质及两种主要代谢产物的LC-MS/MS方法,为临床药物监测和法医毒理检测提供技术手段。研究β-羟基硫代芬太尼及其代谢产物去甲芬太尼和对-氟丁酰芬太尼在大鼠体内的药代动力学特点,对血浆、尿液中的主要代谢产物进行同时检测可以延长毒理分析的检测窗口。
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