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DNA甲基化修饰是表观遗传的重要调控方式,其复杂而精准地调控基因表达,在肿瘤的发生与发展过程中发挥着重要的作用。长链非编码RNA(long noncoding RNAs,lncRNAs)在多个水平上调控基因的表达,参与调节肿瘤多种生物学过程。目前,在肿瘤研究中,DNA甲基化异常调控编码基因谱已被广泛研究,并证实其驱动肿瘤的发生与发展。然而,DNA甲基化异常调控的lncRNAs表达谱及其在肿瘤的功能尚不清楚。因此,本研究聚焦于DNA甲基化异常调控的lncRNAs在肿瘤中的分子功能及机制。本研究首先基于肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中的12种类型肿瘤的Illumina人450K甲基化芯片数据,系统性地构建了 DNA甲基化异常调控的lncRNAs图谱,并鉴定出一个在肿瘤中广谱受DNA甲基化调控和高表达的 lncRNA,命名为 DMDRMR(DNA methylation-deregulated and RNA m6A reader-cooperating lncRNA)。在功能上,通过体外的细胞增殖与transwell实验发现,敲减与敲除DMDRMR均能抑制肾透明细胞癌细胞的增殖、转移与侵袭;相反,过表达DMDRMR能促进肾透明细胞癌细胞的增殖、转移与侵袭。体内的小鼠实验发现,敲减DMDRMR能抑制皮下移植瘤的生长与肾透明细胞癌细胞的体内转移。在分子机制上,通过RNApulldown、转录组测序及RNA结合蛋白免疫沉淀等实验证实,DMDRMR与人胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白3(Insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 3,IGF2BP3)结合,协助 IGF2BP3阅读N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)修饰的靶基因,包括细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cyclin-dependent kinase 4,CDK4)以及三个细胞外基质组分分子,即纤维连接蛋白 1(Fibronectin 1,FN1)、Ⅵ型胶原蛋白 α1(Collagen type Ⅵ alpha 1 chain,COL6A1)和层粘连蛋白 α5(laminin subunit alpha 5,LAMA5)。进一步证实DMDRMR与IGF2BP3复合物阅读m6A修饰的CDK4 5’非翻译区,促进CDK4的稳定,从而加快肾透明细胞癌细胞从G1期至S期的转化进而加速细胞增殖,且能够增强肾透明细胞癌细胞对CDK4/6抑制剂Palbociclib的抵抗。此外,DMDRMR与IGF2BP3复合物结合于m6A修饰的FN1第20个外显子,上调其表达水平,促进肾透明细胞癌细胞的转移与侵袭。在临床上,通过卡方检验、Spearman相关性分析与Kaplan-Meier生存分析等统计方法对多个不同来源的临床队列分析发现,肾透明细胞癌患者中,DMDRMR与IGF2BP3的表达水平呈显著上调及正相关,二者的共同高表达具有较差的生存预后。综上所述,本研究发现并证实了DMDRMR是肾透明细胞癌潜在的癌基因,并揭示了一个全新的DMDRMR/IGF2BP3/CDK4(FN1)轴调控肾透明细胞癌的发生与发展,且DMDRMR是m6A阅读蛋白质IGF2BP3稳定靶基因及促肿瘤的协同分子。本研究为肾透明细胞癌临床诊疗的新策略和新靶点提供了一定的理论基础,具有潜在的科学意义与临床应用价值。