【摘 要】
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结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是常见的消化道恶性肿瘤,并且在我国人群中的发病率逐年增加。CRC的发展和进展与生活方式、环境因素以及遗传和表观遗传变化有关。长期以来,生活方式、环境因素如何影响表观遗传上的DNA修饰,从而改变CRC发病关键基因的表达、诱发CRC的发生,一直是CRC研究和治疗重要内容。DNA甲基化的改变是人类恶性肿瘤中最常见的表观遗传变化之一,已被证实在CRC的
【基金项目】
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the National Natural Science Foundation of China（81760507）；
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结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是常见的消化道恶性肿瘤,并且在我国人群中的发病率逐年增加。CRC的发展和进展与生活方式、环境因素以及遗传和表观遗传变化有关。长期以来,生活方式、环境因素如何影响表观遗传上的DNA修饰,从而改变CRC发病关键基因的表达、诱发CRC的发生,一直是CRC研究和治疗重要内容。DNA甲基化的改变是人类恶性肿瘤中最常见的表观遗传变化之一,已被证实在CRC的发生和发展过程中发挥着至关重要的作用。然而,对于DNA甲基化是如何影响结直肠癌发生的分子机制仍不清楚。为了揭示DNA甲基化如何参与CRC发病的分子机理,本研究利用高通量测序技术、简并代表性亚硫酸盐技术比较CRC癌变组织和癌旁组织在基因组水平上的基因表达和DNA甲基化变化规律,通过开展DNA甲基化和基因表达的关联分析鉴别诱发CRC发病的潜在机理。为理解CRC发病机理及在临床上预防治疗CRC提供理论支持。本研究的主要结论包括:1.利用甲基化分析鉴别到966个共同高甲基化相关基因（pvalue＜0.05,methdif＞0.2）和1666个共同低甲基化相关基因（pvalue＜0.05,methdif＞0.2）,甲基化差异基因（DMR-related genes）功能富集在神经系统发育、RNA聚合酶Ⅱ调控区域特异性DNA片段结合等功能通路,以及Wnt信号通路等。.2.利用转录组分析鉴别到301个共同上调基因（FDR＜0.05,Log2|FC|＞1）和187个共同下调基因（FDR＜0.05,Log2|FC|＞1）,差异表达基因（different expressed genes,DEG）的功能富集分析中,依赖ATP的微管马达活性通路和RNA聚合酶Ⅱ核心启动子序列特异性DNA结合通路在CRC中正向富集,Wnt信号通路也在CRC中正向富集,且在细胞增殖、神经系统发育、细胞过程的负调控通路也发现了富集。3.利用转录组和甲基化关联性分析,鉴定到转录组和DNA甲基化紧密关联的基因有80个,在Wnt信号通路中鉴定到2个关键基因;在RNA聚合酶Ⅱ核心启动子序列特异性DNA结合通路鉴定到3个关键基因;在神经系统发育通路以及神经血管生成功能中鉴定到4个关键基因。综上所述,我们推测甲基化通过影响Wnt信号通路、RNA聚合酶II核心启动子序列特异性DNA结合通路、神经系统发育通路以及神经血管生成功能影响结直肠癌发生和发展。Wnt信号通路潜在地受SFRP1、DACT2的DNA甲基化影响,RNA聚合酶Ⅱ核心启动子序列特异性DNA结合通路潜在地受GTF2IRD1、ARID3A、BCL11B的DNA甲基化影响,神经系统发育通路以及神经血管生成功能潜在地受GRIN2D、KIF26A、THBS2和PRIMA1的DNA甲基化影响,进而影响CRC发生。
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