【摘 要】
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目的:免疫疗法在治疗恶性肿瘤方面具有巨大潜力,近年来投入大量研究探索免疫疗法已经有不少研究成果,然而研究表明只有少部分的患者对免疫疗法有应答,而这些患者治疗后期还会出现耐药,使得治疗效率不理想。导致免疫治疗获益患者比例低且获益患者的抗肿瘤效果也不理想的两大主要因素是:患者个体差异性和肿瘤的异质性。近年来,研究者们为了提升免疫疗法的应答效率,结合纳米功能材料的优势开发了大量的纳米递送系统。这些纳米递
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目的:免疫疗法在治疗恶性肿瘤方面具有巨大潜力,近年来投入大量研究探索免疫疗法已经有不少研究成果,然而研究表明只有少部分的患者对免疫疗法有应答,而这些患者治疗后期还会出现耐药,使得治疗效率不理想。导致免疫治疗获益患者比例低且获益患者的抗肿瘤效果也不理想的两大主要因素是:患者个体差异性和肿瘤的异质性。近年来,研究者们为了提升免疫疗法的应答效率,结合纳米功能材料的优势开发了大量的纳米递送系统。这些纳米递送系统通过调节肿瘤微环境、递送药物等方式可以提高免疫疗法的应答效率,过氧化铜纳米递送系统可以在调节微环境的同时递送原卟啉（Pp IX）,因此本文使用过氧化铜（copper peroxide,CP）纳米颗粒负载Pp IX,来应用于调节肿瘤微环境,增加肿瘤免疫原性。方法:首先合成CP,然后采用标准固相多肽合成的方法合成嵌合肽(C1 6-P p IX),通过小鼠眼球取血提取红细胞膜（m RBC）,利用物理挤压法将C1 6-P p I X与m RBC包覆在CP纳米粒子表面,得到CP@m-P纳米递送系统。利用透射电镜观测CP@m-P的尺寸和形貌,使用粒径电势仪和紫外-可见分光光度计表征CP@m-P的制备过程;使用p H计和溶氧仪表征CP@m-P体外产氧产碱的效率;通过MT T法检测CP@m-P的生物相容性及肿瘤抑制效果;利用Elisa试剂盒检测肿瘤细胞内炎症因子的表达来得出肿瘤细胞内免疫应答的变化。通过免疫荧光和Western Blot可以得出肿瘤细胞内免疫相关蛋白的分布和表达情况。利用小鼠肿瘤模型,评估CP@m-P对肿瘤的治疗效果。结果:CP合成后在电子显微镜下呈现梭形,大小在150 nm左右,通过质谱和高效液相色谱检测证明嵌合肽合成成功,在嵌合肽合成成功后将CP与嵌合肽连接起来,通过紫外吸收图谱和电势检测图证明纳米递送系统CP@m-P构建成功。通过MTT法证明了CP@m-P的细胞毒性。在CP加入不同p H的PBS后,根据H+浓度变化和溶解氧气浓度的变化,证明CP@m-P具有产氧产碱能力。使用ROS敏感的荧光探针在体外液相实验中检测ROS,证明CP@m-P的产ROS能力。通过检测AT P、CRT、HMGB1等免疫原性死亡过程中的生物标志物,证明CP@m-P成功诱导了肿瘤细胞免疫原性死亡。通过检测巨噬细胞生物标志物IL-10,证明巨噬细胞发生了极化。经过对小鼠体重、肿瘤大小、肿瘤质量的监测,证明CP@m-P对肿瘤具有一定的抑制作用。结论:本研究针对肿瘤微环境中缺氧和微酸的普遍特征,构建了一种纳米递送系统（CP@m-P）,可以逆转肿瘤微酸缺氧的微环境并诱导免疫原性细胞死亡,增加肿瘤免疫应答。针对肿瘤普遍特征一定程度上规避了肿瘤治疗中的个体差异问题和肿瘤的异质性问题。
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