第一部分.非小细胞肺癌cT靶区与病理靶区的对照研究 背景和目的： 外科手术是肺癌局部治疗的首选方法。对于周围型早期肺癌的手术方式，近年来不少学者认为施行楔形切除术可获得与肺叶切除相似的疗效。楔形切除可能由于切缘不足而导致肿瘤残留、复发。切缘与肿瘤的距离尚无明确的标准。另外，对于早期肺癌，楔形切除能否代替肺叶切除，尚缺乏足够的理论支持。 放射治疗是肺癌局部治疗的方法之一，根治性放射治疗虽已取得一定疗效，但可因原发灶的复发而导致治疗失败。为了提高局部控制率，同时减少放射并发症的发生，应尽可能使高剂量区分布在病变区域，减少正常肺组织的照射剂量，故对靶区的准确设置尤为重要。 国际辐射单位及测量委员会对放射靶区作了明确的定义，其中包括：肿瘤区(GTV)，指在影像学上显示出一定形状和大小的病变范围；临床靶区(CTV)，指肿瘤区边缘可能出现的肿瘤浸润而形成亚临床病变的范围。由于对肿瘤亚临床病变的范围尚缺乏深入了解，需要在GTV边缘添加多大距离无统一的标准。因此，明确肿瘤亚临床病变的范围对放射靶区的设计提供一定的参考依据。 本研究应用病理组织大切片技术，结合胸部CT扫描，了解非小细胞肺癌CT上肿瘤大小和边缘特征的病理基础，进一步探讨CT上肿瘤大小与大体肿瘤区之间的关系；同时探讨肿瘤直接浸润和周围扩散形成的亚临床范围，为准确制定非小细胞肺癌放射靶区提供理论参考，并探讨早期肺癌施行楔形切除术的可行性。 材料和方法： 收集从2004年3月至2005年9月在中山大学肿瘤医院胸科接受外科手术切除的非小细胞肺癌标本100例，所有病例术前均未行放疗或化疗。其中男性75例，女性25例；年龄34-79岁，中位年龄57岁。2例结核予剔除。 将标本制备成病理组织大切片，经HE染色后，由有经验的病理学医师根据WHO(1999)肺和胸膜肿瘤的组织学类型进行观察及病理诊断。根据UICCTNM分期标准进行术后病理分期。全组中55例于本院行胸部CT扫描，由未知病理诊断的CT室医师分析肿瘤的影像特征，并计算肿瘤阴影消除率(TumorShadowDisappearanceRate，TDR)=1-[mDmax*mDperp]/[pDmax*pDperp]。将肿瘤镜下直接浸润的最长距离换算成相对应的实际镜下距离，与CT最长径相比较，得出肿瘤周围镜下浸润距离；比较不同组织类型肺癌平均浸润距离，以及肿瘤周围肺间质内血管、淋巴管癌细胞浸润及正常肺泡内游离癌细胞分布情况。 结果： 1.腺癌、鳞癌和腺鳞癌在形状、边缘、内部结构、强化程度均无明显差别。腺鳞癌的平均最大径明显大于鳞癌和腺癌。 2.肿瘤边缘表现出膨胀性生长方式(包括部分或全部)的有35例(占63.6％)，CT上肿瘤边缘呈分叶状的24例患者中，21例(87.5％)病理表现为膨胀性生长，CT边缘呈分叶状与肿瘤的膨胀性生长相关(x2=10.479,P=0.001)。润浸性生长(局部或全部)有33例(60％)，CT上有毛刺特征的21例中，17例(81％)病理表现为浸润性生长，CT边缘毛刺表现与浸润性生长相关(x2=6.214,P=0.013)。CT小毛刺状相应病理改变为肿瘤向周围肺间质的浸润性生长；大的毛刺表现为纤维结缔组织和血管的增生，并伴有癌细胞浸润。 3.腺癌、鳞癌和腺鳞癌的平均TDR分别为0.34，0.16和0.21，三者之间差异有显著性意义(F=8.320，P=0.001)。TDR与肿瘤的分化程度和坏死比例呈负相关，和肿瘤周围炎症反应的范围呈正相关，有显著性意义。 4.腺癌、鳞癌和腺鳞癌镜下平均浸润距离分别为3.17mm，1.09mm和3.62mm，三者之间差异无显著性意义(F=2.585，P=0.85)。当每两者之间进行比较时，腺癌浸润距离明显长于鳞癌(t=2.398，P=0.021)。腺癌+腺鳞癌组浸润距离也明显长于鳞癌(3.32v1.09，t=2.253，P=0.028)。鳞癌浸润距离均在5mm以内；腺癌+腺鳞癌组浸润范围在5mm以内的只占78％。 5.98例肺癌中，原发病灶周围肺泡内见癌细胞有85例(占86.7％)；原发病灶周围肺间质内可见血管、淋巴管或结缔组织有癌细胞浸润的有27例(占27.6％)，肿瘤的浸润与组织类型、T、N状态、病理分期和肿瘤分化程度相关性分析均无显著性意义。 结论： 1.CT上肿瘤边缘形态特征反映出相应的病理改变，CT上肿瘤的大小能反映大体肿瘤区域； 2.腺癌和腺鳞癌大体肿瘤区边缘镜下浸润距离大于鳞癌，但肿瘤直接浸润范围比较局限： 3.原发病灶周围正常肺间质中淋巴管、血管或结缔组织浸润的癌细胞，可能成为肿瘤复发的根源。 4.为减少肿瘤复发，肺叶切除加淋巴结清扫仍应是早期肺癌的首选手术方式。 第二部分非小细胞肺癌组织学异质性的研究 背景和目的： 肺癌的组织学形态复杂多样，同一肿瘤中可出现多种组织类型，但采用不同的取材方法结果差异较大。肺的神经内分泌肿瘤是一种独特的亚型，在光镜下不具备该形态特征，但免疫组化检测有神经内分泌分化的非小细胞肺癌称非小细胞肺癌伴神经内分泌分化。非小细胞肺癌伴有神经内分泌分化以及异质性是否影响预后仍有争议。本研究采用肺癌组织大切片及免疫组化方法，了解非小细胞肺癌组织异质性发生的情况，以及其临床特征。 材料和方法： 收集从2004年3月至2005年9月在中山大学肿瘤医院胸科接受外科手术切除的非小细胞肺癌标本100例，所有病例术前均未行放疗或化疗。其中男性75例，女性25例；年龄34-79岁，中位年龄57岁。标本制备成病理组织大切片，经HE染色。以免疫组化检测NSE、Syn和CgA的表达情况。由有经验的病理学医师根据WHO(1999)肺和胸膜肿瘤的组织学类型进行观察及病理诊断。根据UICCTNM分期标准进行术后病理分期。 结果： 1.全组98例，按其主要组织类型分为腺癌51例(52.1％)，其中包括细支气管肺泡癌3例(3.1％)；鳞癌23例(23.5％)；腺鳞癌24例(24.5％)。54例(占55.1％)表现为单一组织类型，12例(占12.2％)腺癌中可见不同的亚型。32例(占32.7％)肺癌含有两种或两种以上的组织类型，其中混合梭形细胞癌5例，大细胞癌3例。 2.Syn和CgA的阳性表达率分别为28.6％和29.6％；本组病例中伴有神经内分泌分化(NE)为44.9％。腺癌NE阳性率明显高于腺鳞癌和鳞癌。NE阳性率与临床分期有明显相关性(x2(FishersExacttest)=11.823，p=0.037.)。 3.根据光镜下形态和免疫组化结果，本组病例中63例表现出肿瘤的异质性，占64.3％，异质性肺癌与临床分期有明显相关性[x2(FishersExacttest)=13.296，p=0.018]。 结论： 1.异质性是非小细胞肺癌组织学特征之一，综合光镜下和免疫组化检测结果，64.3％的非小细胞肺癌表现出异质性； 2.通过免疫组化检测44.9％非小细胞肺癌伴有神经内分泌分化，腺癌中多见； 3.非小细胞肺癌组织异质性与临床分期有明显相关性，但对预后的影响尚须进一步研究。 4.通过活检小标本获得的病理诊断与预期的治疗效果不相符时，应考虑同时混合其他类型的癌细胞可能产生的对治疗反应的差异。