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聚乳酸(PLA)是生物材料领域广受关注的生物高分子材料,为降低生产成本、提高抗水解性能,本研究采用环氧化大豆油(epoxidised soyabcan oil,ESO)作为扩链剂和PLA改良剂,以扩链和共聚两种途径获得高分子量ESO改性PLA。并采用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振波普(NMR)、凝胶渗透色谱-十八角激光散射仪联用(GPC-MALLS)、差示扫描量热(DSC)对聚合产物进行表征。通过表面静态水接触角、降解实验、热分析对扩链聚合物特性进行分析。采用大鼠成骨细胞增殖共培养方法对材料的细胞相容性进行评价,并对材料在药物缓释方面的特性进行了初步研究。主要研究内容与结论如下:
1.乳酸熔融聚合过程的新发现和结论①氯化亚锡(SnCl2)和辛酸亚锡(Sn(Oct)2)都是性能良好的乳酸聚合催化剂,催化特性却有明显区别。SnCl2随着聚合时间延长,分子量缓慢持续增加直至平衡;而实验中发现Sn(Oct)2在催化聚合反应时,初期催化效率高于SnCl2,且分子量随聚合时间延长存在拐点(先增后降特性),给PLA的分子量实现时间控制提供了理论依据。
②根据乳酸熔融聚合反应动力学特征(乳酸聚合初期符合Flory提出“等活性理论”)和热力学特征(初期为吸热反应过程,聚合后期为放热反应,而裂解生成丙交酯过程则为吸热反应),为提高乳酸聚合效率,缩短聚合反应时间,以Sn(Oct)2为催化剂,丁二酸(Succinic anhydrid,SA)做质子酸助催化剂,可以提高聚合速率,缩短最佳(分子量最高)聚合时间;对反应条件进行优化如下:N2气氛下,210℃酯化聚合反应4h,然后5KPa压力、180℃,继续聚合8h。聚合时间总计12h得到相对高分子量的羧基封端PLA(Poly(lactic acid)Diacids,PLA-Diacids),重均分子量达到6.5万,1H-NMR检测表明SA嵌入分子链内部,聚合产物为羧基封端PLA,为下一步用ESO扩链反应提供高分子量预聚体。
2.ESO扩链PLA-Diacids和ESO-丙交酯共聚的主要结论①在环氧基与端羧基的初始摩尔比约为1:1的的情况下,通过测定产物中的端羧基剩余含量对ESO与乳酸低聚物的扩链反应动力学进行了初步的研究。结果表明该扩链反应级数对ESO和乳酸低聚物分别为1级和0.5级。说明扩链反应速率受环氧基浓度影响程度大于羧基浓度影响。
②使用不同比例的ESO对PLA-Diacids扩链,结果表明扩链后聚合物(ESOchain-extending PLA)的分子量随着扩链剂ESO用量的增加而增加,并且在ESO的用量为5％时,分子量可达到30万。
③Sn(Oct)2催化引发ESO与丙交酯开环共聚,得到具有支化结构共聚物(ESO-PLA),研究结果表明当ESO的加入量＜3.0％时,聚合物分子量随ESO用量的增加而提高。可以显著提高聚合物的分子量和聚合速率、降低单体残留率。采用GPC-特性粘度([η])法测定聚合物的支链数目(Bw)平均值为9,每个环氧基引发两条PLA支链。
3.ESO对PLA的热稳定性的影响热分结果表明:ESO扩链的聚合物热稳定性提高(起始分解温度(Tonset)升高30℃);而ESO-PLA的热稳定性下降(Tonset下降20℃)。
4.ESO改性PLA水解稳定性显著提高将两种方法合成的ESO改性PLA进行水解实验:材料在PBS缓冲液中水解,温度37±0.5℃,两周取样并更换新的PBS溶液。水解实验结果显示:单纯PLA经过10周降解,失重率超过50％,而ESO chain-extending PLA和ESO-PLA失重率均低于20％。扫描电镜(SEM)观察聚合物降解前后表面形貌的变化,纯PLA的表面水侵蚀程度大于ESO改性PLA,说明两种方法获得的ESO改性PLA水解稳定性显著提高。
5.ESO改性的PLA仍然具有良好的生物相容性将大鼠原代成骨细胞在不同聚合物上培养,对材料的生物相容性进行初步的研究。倒置显微镜观察细胞形貌,运用MTT法对不同材料的细胞相容性进行评价。结果显示细胞在不同材料上生长和增殖情况为:ESO-PLA＞ESO chain-extendingPLA＞pure PLA,说明ESO改性后的PLA生物相容性提高。
6.ESO扩链法可显著降低PLA生产成本对丙交酯开环聚合生产PLA各阶段能耗进行分析,与ESO扩链制备高分子量PLA进行比较。结果表明采用熔融聚合-ESO扩链相结合,总耗能量下降50％,且扩链方式合成PLA工艺简单、对设备要求低、生产周期缩短,这都进一步降低PLA生产成本。
7.ESO-PLA具有良好的药物缓释功能ESO-PLA和PLA作为载体用于左氧氟沙星(Levofloxacin,LVFX)缓释研究,结果表明ESO-PLA微球对药物具有更高的载药量、包封率。缓释结果表明PLA在前12h存在“突释”现象,而ESO-PLA释药速率恒定因而具有更好的缓释、控释效果。药物缓释48h后,PLA药物释放率为19.77％,ESO-PLA的释放率为8.35％。