【摘 要】
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目的:酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）药物的研发使得慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia,CML）患者能够与正常人预期寿命相差无几,但仍有20%-30%左右的患者由于耐药疗效欠佳,ABL激酶区突变是当前公认发生TKI耐药的主要机制。本研究旨在探讨CML耐药患者ABL激酶区突变特征及影响因素、预后。方法:回顾性分析吉林大学第一
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目的:酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）药物的研发使得慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia,CML）患者能够与正常人预期寿命相差无几,但仍有20%-30%左右的患者由于耐药疗效欠佳,ABL激酶区突变是当前公认发生TKI耐药的主要机制。本研究旨在探讨CML耐药患者ABL激酶区突变特征及影响因素、预后。方法:回顾性分析吉林大学第一医院血液科2012年1月至2021年10月期间诊治的198例接受一线伊马替尼（imatinib,IM）治疗发生耐药的慢性髓系白血病患者,收集患者性别、初诊时年龄、血常规、脾脏大小、疾病分期、骨髓细胞形态、染色体、BCR-ABL融合基因定性或定量等基本临床资料,以及每隔3-6个月定期监测骨髓形态和/或BCR-ABL融合基因定量PCR结果。ABL激酶区突变检测:在我中心分子生物学实验室应用TRIzol Reagent试剂分离并提取骨髓或外周血中单个核细胞中总RNA,经逆转录酶逆转成c DNA,经二轮扩增BCR-ABL激酶区。利用ABI3730测序仪对纯化后的PCR产物进行测序,获得的c DNA序列与美国基因库（NM-005157.6）进行比对,确定突变类型。统计学处理:应用SPSS 26.0软件进行统计学分析,对性别、初诊时年龄、血常规、脾脏大小、疾病分期等17个因素进行单因素分析,后将单因素分析P＜0.1的变量纳入logistic回归模型进行多因素分析,得出影响突变的主要因素,生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1、共纳入198例应用TKI发生耐药的CML患者,共发生耐药215例次,其中突变组67例,非突变组131例,突变检出率为38.14%（82/215）。67例突变组患者中,54例应用一线伊马替尼检测到突变,9例一线伊马替尼转为二线尼洛替尼治疗后检测到突变,4例一线IM更换为达沙替尼治疗后检测到突变。2、在TKI耐药患者中突变检出率较高的前五位突变类型:T315I（8.37%）、E255K/V（6.05%）、F317L（4.65%）、G250E（4.65%）、M244V（3.72%）。3、按照ABL激酶区不同结构域划分,P环突变发生率最高,34例次（15.81%）,包括有M244V、G250E、Y253F/H、E255V/K;其次是IM结合位点区（28例次,13.02%）,包括T315I、F317L。4、单因素分析对发生耐药突变有意义的因素（P＜0.1）包括:血小板计数、初诊时疾病分期、ELTS评分、诊断至服用伊马替尼间隔是否大于6个月、3个月BCR-ABLIS≤10%、6个月BCR-ABLIS≤1%、耐药类型、治疗失败时总TKI服用时间、减停用药史。5、多因素分析提示:疾病处于进展期、ELTS中高危组、有减停用药史、未达到6个月BCR-ABLIS≤1%、继发性耐药的患者,突变检出率更高。6、TKI耐药CML突变患者相较无突变患者5年PFS率、OS率更低（89.4%vs 99.2%;56.2%vs 76.9%）。多重突变较单一突变者5年OS率更低（72%vs 95%）。其中伴随T315I突变的患者即使接受异基因造血干细胞移植疗效仍欠佳。结论:1、ABL激酶区突变是TKI耐药的主要机制之一,82例次（38.14%）TKI耐药患者可以检测到ABL激酶区突变。按照ABL激酶区不同结构域划分,P环突变发生率最高,其次是IM结合位点区。2、在TKI耐药患者中突变检出率较高的前五位突变类型:T315I（8.37%）、E255K/V（6.05%）、F317L（4.65%）、G250E（4.65%）、M244V（3.72%）,除T315I、F317L外,其余突变均位于p环区域。按照ABL激酶区不同结构域划分,P环突变发生率最高34例次（15.81%）,其次是IM结合位点区（28例次,13.02%）。3、疾病处于进展期、ELTS中高危组、继发性耐药、未达到6个月BCR-ABLIS≤1%、有TKI减停用药史的患者,突变检出率更高。4、TKI耐药CML突变组患者5年OS、PFS较无突变组患者更短（89.4%vs99.2%;56.2%vs 76.9%）。T315突变组较非T315I突变组的5年OS和PFS明显下降,接受异基因造血干细胞移植能够在一定程度上改变预后,目前我国自主研发三代TKI奥雷巴替尼,以及美国FDA通过批准上市的STAMP抑制剂阿思尼布,也许可以突破T315I突变。
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