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对乙酰氨基酚、阿司匹林是临床上常用的解热镇痛药,阿司匹林还具有抗血小板集聚和预防心血管血栓栓塞性疾病的作用,但目前使用的对乙酰氨基酚和阿司匹林口服制剂在长期的用药治疗过程中,可引起肝脏、胃肠道不适等副作用。因此,如何降低阿司匹林和对乙酰氨基酚的副作用是目前国内外研究的热点内容之一。 微乳,作为一种新型制剂,具有稳定性好、溶解能力强、黏度低、制备简单、可用过滤法灭菌等优点。近20年来已用于透皮、口服、注射、粘膜等多种给药途径,在药剂学研究领域中受到广泛关注。在上述给药途径中,鼻粘膜给药以其吸收迅速完全,鼻腔分泌液对药物的破坏作用小,给药方便,可避免药物对胃肠道的刺激及胃肠液对药物的破坏和肝脏的首过效应而越来越受到重视。 本论文对于对乙酰氨基酚和阿司匹林引起的不适和副作用,结合了微乳与鼻腔给药的优点,制备出对乙酰氨基酚和阿司匹林微乳滴鼻剂,为进一步研制用药剂量小,生物利用度大,起效快的对乙酰氨基酚和阿司匹林新剂型提供了初步的理论依据。 本文的具体研究工作如下: 1.利用伪三元相图方法结合粒径分析、溶药能力和稳定性研究从多种表面活性剂和助表面活性剂中筛选出了稳定的药用微乳组成和处方。结果表明当处方为W(肉豆蔻酸异丙酯)∶W(聚氧乙烯蓖麻油/丙二醇)∶W(水)=5.7∶34.3∶60,Km值为7∶3时,制得的药用微乳液澄清透明,稳定性好,粒径集中在23.3nm,符合微乳制剂的一般要求。对乙酰氨基酚溶解度可达78mg/mL。 2.建立了紫外分光光度法测定微乳中对乙酰氨基酚含量的方法。结果显示:在波长249nm处,标准曲线方程为A=0.00497+0.08702c,R=0.99996;其标准溶液在10h内的精密度为0.85%、5日内的日间精密度为1.63%;曲线方程重现性为99.16%,回收率为99.17%,RSD%值均小于3%,该测定方法能准确测定微乳中对乙酰氨基酚的含量。 3.在加热、强光和常温避光条件下考察对了乙酰氨基酚微乳的稳定性。结果显示,5%对乙酰氨基酚微乳澄清透明,在强光和常温避光条件下,药微乳外观无变化,药物含量无明显变化,基本稳定;在加热条件下,外相水溶液蒸发,使微乳体系黏度和药含量增加,但外观亦保持澄清透明。 4.以大白兔为实验对象,利用HPLC法研究了对乙酰氨基酚微乳滴鼻剂的初步药代动力学。结果表明:测得体内半衰期T1/2为37.4min,药物达峰时间tp为1~5min,说明对乙酰氨基酚微乳滴鼻剂可达到快速吸收的效果。 5.利用伪三元相图方法结合粒径分析、溶药能力和稳定性研究以油酸乙酯,吐温-80,乙醇筛选了稳定的药用微乳组成和处方。结果表明当处方为W(油酸乙酯)∶W(吐温-80/乙醇)∶W(水)=17∶78∶5,Km值为3∶1时,制得的药用微乳液澄清透明,稳定性好,制备的含药微乳粒径集中在50nm,符合微乳制剂的一般要求。 6.在常温避光、强光条件下,观察了阿斯匹林微乳液的稳定性。结果表明在常温避光、强光条件下,阿司匹林在微乳中均不稳定。进一步考察了水解抑制剂的抑制效果,结果显示酒石酸有一定的抑制作用。 此外,制备了W/O型盐酸环丙沙星微乳,建立了其含量测定方法,并且经实验证明微乳对盐酸环丙沙星具有较好的增容作用。