【摘 要】
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乳腺癌已经成为女性中最常见的癌症,现在的死亡率已经占女性所有癌症死亡率首位。事实上,在乳腺癌进展中观察到的许多异常通路和恶性生物学过程与正常乳腺发育和组织重塑过程相似。已发表的研究证明,Wnt-Cadherin信号通路控制脂肪垫中初始上皮细胞侵袭乳腺导管延伸,并调节其持续的可塑性,与恶性乳腺上皮细胞在浸润,迁移和克隆生成中所发生的非常相似。此外,许多研究者还在小鼠乳腺模型系统的基础上,通过敲除某一
【基金项目】
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国家自然基金面上项目（No.81672617,No.81271021）； 广东省自然基金（2014A030313468）； 汕头市科学技术项目（No. st＿2016-20）；
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乳腺癌已经成为女性中最常见的癌症,现在的死亡率已经占女性所有癌症死亡率首位。事实上,在乳腺癌进展中观察到的许多异常通路和恶性生物学过程与正常乳腺发育和组织重塑过程相似。已发表的研究证明,Wnt-Cadherin信号通路控制脂肪垫中初始上皮细胞侵袭乳腺导管延伸,并调节其持续的可塑性,与恶性乳腺上皮细胞在浸润,迁移和克隆生成中所发生的非常相似。此外,许多研究者还在小鼠乳腺模型系统的基础上,通过敲除某一个基因,不断探索肿瘤生物学的发育机制和一些基本问题,这些问题已被外推到人类中。因此,对乳腺发育基本过程的研究可以为我们提供对乳腺癌患者进行治疗性干预的巨大希望。我们之前的研究发现Notch3基因敲除小鼠在乳腺发育中表现出缺陷。为了阐明其机制,我们对组织样本进行了RNA-seq,GO,KEGG富集分析和qRT-PCR验证。在富集的通路中,趋化因子信号通路和细胞因子受体相互作用信号通路在Notch3wt/wt,Notch3wt/-和Notch3-/-小鼠中均被发现。其中,趋化因子配体2（CCL2）在Notch3wt/-和Notch3-/-小鼠乳腺组织中的表达显著降低。小鼠编码转录组数据显示乳腺脂肪垫CCL2,CCR2和CCR4表达较高,提示这些分子在乳腺发育过程中发挥重要作用。具体来说,通过乳管内注射CCL2过表达慢病毒,可能部分挽救Notch3敲除小鼠的乳腺缺陷。体外研究表明,CCL2过表达促进了4T1细胞的增殖,迁移和癌腺泡形成,挽救了Notch3基因沉默导致的4T1细胞迁移缺陷。我们还发现Notch3以经典模式转录调控CCL2的表达。我们的研究结果表明,Notch3信号激活对于乳腺的发育是必要的,但其过度激活与乳腺癌的进展密切相关,Notch3调控CCL2/CCR4轴应该是乳腺发育的重要信号通路,也应该是乳腺癌治疗的候选靶点。
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