目的:甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)又称“冰毒”,已经成为全球成瘾最为严重的新型苯丙胺类合成毒品之一,长期滥用可导致心、脑、肺等组织器官的损伤。MA吸入方式主要分为鼻吸和注射,吸入的MA在体内各个器官均有分布,其中在肺脏的分布浓度最高,MA在肺泡上皮有较高摄取率,表明了肺脏是MA作用的重要靶器官之一,进而导致了一些肺部并发症,包括肺动脉高压以及肺损伤等。沉默信息调控因子1(SIRT1)是一种抗氧化因子,但在MA诱导的慢性肺损伤中的作用及其机制尚不明确。本研究主要探讨MA是否能够破坏肺泡上皮屏障完整性,SIRT1是否参与了MA诱导的慢性肺损伤,以及白藜芦醇(Res)是否通过调节ROS进而激活SIRT1/PTEN/p-Akt信号通路对肺泡上皮屏障完整性起到保护作用。研究方法:将Wister大鼠随机分成对照组和MA组。肺泡上皮细胞(A549)用MA或/和Res处理。HE染色和组织化学进行组织病理学评估;Western blot法用于检测组织和细胞相关蛋白的表达;LDH法测定细胞膜通透性;DCFH-DA探针法测定细胞内ROS含量;V-FITC/PI双重染色测定细胞凋亡;MOE进行生物信息学预测。结果:与对照组相比,长期给予MA导致大鼠体重增加较慢,右心指数增加表明发生了心室重构,进而引发肺损伤,包括有明显的炎性细胞浸润,肺实质更致密,肺泡数显著减少,肺主动脉管壁显著增厚导致管腔变狭窄。MA诱导的上皮细胞凋亡和SIRT1介导的氧化应激有关,Res能够抑制ROS的水平,上调SIRT1的表达,负调控PTEN并磷酸化Akt,减少了LDH漏出量,显著抑制MA诱导上皮屏障标记蛋白的表达下调,缓解了凋亡因子总的Caspase 3、活化的Caspase 3和Bax的表达升高,抗凋亡因子Bcl-2的表达降低,显著改善肺泡上皮通透性和凋亡的增加。结论:MA破坏了肺泡上皮屏障的完整性,SIRT1参与了MA诱导的慢性肺损伤,Res通过抑制ROS的产生激活SIRT1/PTEN/p-Akt通路,进而逆转了MA诱导肺泡上皮的通透性以及凋亡的增加。