沃拉帕沙(英文名为Vorapaxar,商品名为Zontivity),是Merck公司开发的抗血小板药物,于2014年5月美国FDA批准上市,是一种新型PAR-1抑制剂。主要用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者,以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡的风险。沃拉帕沙是目前世界上最先进的凝血酶受体抑制剂,但沃拉帕沙的临床试验结果发现它有出血副作用。因此,沃拉帕沙在简化化学结构,提高抗血栓药效以及减少或消除副作用方面还有很大的优化空间。但是,由于沃拉帕沙结构复杂,有7个手性中心,合成路线长达十多步,导致结构优化的研发成本很高,而化合物A15是合成沃拉帕沙的关键中间体,因此开发化合物A15的优良合成路线,对沃拉帕沙的进一步优化有着非常重要的意义。经过对文献已报道路线的研究,本论文通过优化反应和后处理方法并尝试新的合成路线,提出并尝试了三条合成路线去合成目标化合物,每条路线均采用丙烯醛和R-3-丁炔-2-醇为原料,经过羟基保护与脱保护、末端炔C-C偶联、Michael加成、羟醛缩合、醋化、Lindlar催化氢化、Diels-Alder、氢化等一系列反应去合成目标化合物。主要的不同在于在炔末端构建羰基所采用的保护基团不同,而引入的保护基直接关系到后续反应的收率及异构体的分离。最后我们采用合成路线a(苄氧羰基)成功合成目标化合物。相比较而言,合成路线b(叔丁氧羰基)为新的合成路线,各步收率均比较高,但在关键步异构体无法分离。合成路线c(二苯胺甲酰基)为专利报道路线,收率也比较高,但在硝基和双键还原步还需进一步研究。最终我们采用路线a合成目标化合物,收率为5.4%。同时论文还对实验中各步反应条件及后处理进行了探索与优化,比较不同底物的反应条件,对于化合物A9的合成,我们优化了反应条件和后处理方法,三步收率由30%提升至75%。各步中间体均通过1H NMR,MS验证,目标化合物通过1H NMR,13C NMR,DEPT,COSY,HSQC,HMBC,NOESY,MS确定结构。