背景:胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤,发生率排名第五,死亡率排名第四。由于胃癌缺少有效的治疗手段,胃癌患者预后差。因此,研究胃癌发生的诱因及相关分子机制具有重要意义。胃癌的发生是由多种环境因素和遗传因素共同作用的结果。其中,遗传因素包括基因的改变（突变、缺失和扩增）和几种信号通路的失调。研究表明Wnt/β-catenin和PI3K/Akt等信号通路的异常在胃癌发生过程中发挥重要作用。然而,其他基因改变是否能够导致胃癌发生尚不清楚。蛋白质精氨酸甲基转移酶5（protein arginine methyltransferase 5,PRMT5）可以催化多种底物精氨酸残基的对称二甲基化,在转录调节、信号转导、DNA损伤修复和mRNA剪接等多种生物学过程中发挥重要作用。体外研究表明PRMT5能够促进胃癌在内的多种人类肿瘤细胞系的增殖、侵袭和迁移。因此,PRMT5抑制剂的筛选是多种实体肿瘤治疗的热点之一。然而,PRMT5在包括胃癌在内的实体瘤发生中的体内功能尚未见报道。科学问题:虽然PRMT5在多种肿瘤细胞系的肿瘤进展过程中已被认为发挥促癌功能,但PRMT5在包括胃癌在内的各种实体瘤的肿瘤发生阶段是作为癌基因还是肿瘤抑制因子尚未报道。研究方法:（1）在癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）数据库和人胃癌组织芯片中评估胃癌患者中PRMT5基因及其RNA和蛋白质表达水平的改变。（2）通过Kaplan-Meier Plotter数据库分析PRMT5表达水平与胃癌患者预后的相关性。（3）通过构建胃上皮细胞特异性Prmt5基因敲除小鼠模型探究PRMT5在胃癌发生阶段的体内功能:在DNA、RNA和蛋白质水平验证小鼠胃上皮细胞中PRMT5有效敲除,然后在小鼠整体、组织结构、细胞及分子水平对基因敲除小鼠进行表型分析。我们检测小鼠的体重和生存期、利用H＆E染色和免疫组织化学染色进行病理分型,也利用免疫组织化学染色检测细胞增殖、凋亡和分化的改变。（4）通过RT-qPCR、Western blot和免疫组织化学染色检测PRMT5在胃癌发生中发挥作用的下游信号通路。结果:（1）在TCGA数据库的人胃癌样本中观察到PRMT5的基因缺失和RNA表达下调,并在人胃癌组织芯片中得到了验证。（2）Kaplan-Meier Plotter数据库分析显示PRMT5低表达与预后不良相关。（3）小鼠胃上皮细胞特异性Prmt5基因敲除导致胃窦自发性肿瘤:全部胃上皮特异性Prmt5基因敲除小鼠在4月龄内均发生肿瘤,且20%（2/10）的Prmt5基因敲除小鼠在8月龄时进展为浸润性肠型胃癌。（4）Prmt5基因敲除导致临时增殖细胞数量显著增加并且广泛向上扩增,但不影响胃上皮细胞的分化和凋亡。（5）Prmt5基因敲除导致胃窦Lgr5阳性干细胞和Sox2阳性干细胞增加,提示PRMT5影响干细胞的稳态维持。（6）Prmt5基因敲除导致胃窦上皮Wnt/β-Catenin信号通路的激活,表现为细胞核内β-Catenin的富集,靶分子C-MYC、Cyclin D1、CD44和SOX9的表达升高,以及负调节因子GSK3β和SOSTDC1的表达下调。结论:（1）PRMT5在人胃癌患者中基因缺失和低表达,预示预后较差。（2）PRMT5抑制胃窦组织干细胞增殖。（3）PRMT5通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制小鼠胃癌发生。综上,我们提供了体内的遗传学证据证实PRMT5作为肿瘤抑制因子抑制小鼠胃癌发生。