本文以难溶性药物格列吡嗪为模型药物，研究制备了双层渗透泵和环糊精包合物渗透泵两类控释制剂，并对它们的释药行为及释药机理进行了较为深入的探讨。 目前，有关双层渗透泵控释片处方及工艺的研究在国内尚未见报道；国外的有关文献多为专利，从中难以获得比较完整的处方及工艺信息。因此，本文以难溶性药物格列吡嗪为模型药物，采用聚氧乙烯为主要片心辅料，研制了格列吡嗪双层渗透泵控释片，并采用单因素实验法从含药层处方、助推层处方、衣膜处方、压片工艺以及体外释药条件这五个方面详细考察了多方面因素对于双层渗透泵控释片释药行为的影响。随后，选择助推层的氯化钠用量、聚氧乙烯用量、羟丙甲基纤维素用量及控释膜重量为实验因素，以各处方与进口格列吡嗪控释片的平均体外释放数据的相似程度（f₂，相似因子）为评判指标，采用正交实验设计优化了处方。结果显示，优化处方与国外同类产品体外释放行为相似（f₂=67.7），零级释药行为显著(2～16h，r=0.9989，F₁₆＞75％)。稳定性实验结果表明，本控释片只对湿度比较敏感，在RH92.5％条件下露置5天后，释药孔中有内容物流出；但在光、热及加速实验条件下均稳定。 本文从混悬液的流变学以及高分子的溶胀力学角度，首次较深入地讨论了双层渗透泵控释片的释药机理，并通过测算含药层混悬液的流动指数（n），稠度系数（K）和粘流活化能（E_n）；助推层的溶胀比（Q），溶胀速率常数（K_s），高分子溶胀的表观活化能（E_a）和释药速率的表观活化能（E_k）；控释衣膜的抗张强度（σ）和弹性模量（E）等相关参数，对最小释药孔径，温度对释药速率的影响，时滞等双层渗透泵释药过程中的相关现象及问题做出了合理解释。通过测定不同高分子混悬液的流变性质以及高分子的吸水溶胀性质，筛选出适宜的高分子材料，并设计了新的双层渗透泵控释片片心处方。体外释放度实验结果表明，新处方零级释药行为显著（2～16h，r=0.9976），与采用聚氧乙烯的处方体外释放行为相似（f₂=71.8），但温度对释药行为的影响减弱（E_k=14.8kJ／mol）。 为了将难溶性药物采用简单有效的方法制成渗透泵控释片，本文采用β-环糊精为包合材料，首次制成了结构和制备工艺简单的格列吡嗪渗透泵控释片，并已获得专利公开。考察了促渗剂的种类、环糊精的种类、包合物的制备工艺、环糊精的用量、PEG 4000的用量、衣膜重量、促渗剂的用量、释药孔径的大小以及释放介质对于控释片释药行为的影响。选择包衣膜厚度，环糊精用量为实验因素，以控释片在2～14h内累积释放度与时间进行线性拟和的相关系数r和控释片在14小时的累积释放度F₁₄作为评价指标，沈阳药科大学博士学位论文 摘 要采用复合析因设计优化处方，获得了体外零级释药行为显著（r—0．9971），累积释放量达FI4达70％左右的优化处方，并对此类控释片的释药机制进行了比较深入的探讨。此外，还采用动力学方程对膜控制剂释药行为进行了拟合和分析。 本文采用高效液相色谱紫外检测法，对自制格列毗嗓控释片和进口同类产品（瑞易宁，美国辉瑞公司）进行了人体药物动力学实验研究。实验中，采用交叉实验设计，对6名健康受试者体内血药浓度进行了实际测定，单剂量给药的实验结果表明：受试制剂和参比制剂的血药浓度曲线下面积 AUC分别为 1299．47土160．01 和 1342．38土252．85（ng”hjml），最大血药浓度C＊盼分另为＊．7士5．4和74．3士16．1（＂g／ml）、达峰时间Tm。分别为 8．3土2刀和 8．3士2．3＆L 相对生物利用度为 96．8％，经方差分析和双单侧检验，二者生物等效。另外，分别采用静注消除速率常数与表观消除速率常数求算了药物的体内吸收分数，分析比较了它们的差异，并建立了格列毗嚎控释片体内外释药行为之间的相关性关系。