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研究背景癌症是21世纪人类疾病死亡的第二大死因。部分患者死于消化道癌症,其中以结直肠癌(colorectal cancer,CRC),胃癌(gastric cancer,GC),肝癌(liver cancer,LC)和食管癌(oesophageal cancer,OC)为主。癌症的发展涉及遗传因素和环境因素的共同参与。吸烟作为一种癌症相关的环境因素,可能与基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)之间存在交互作用。目前关于二者交互作用在消化道肿瘤发生中的研究为少量的单项研究,缺乏统计学效能,并且研究结果之间不一致。由于meta分析能够对同一课题的多项研究结果作出系统性的评价和总结,提高统计学效能。因此,本研究首先通过meta分析研究基因单核苷酸多态性与吸烟在以上四种消化道癌症发生中的关系。由于CRC具有高发病率、高死亡率和预后差的特点,因此,其预后也是研究的重点。Vimentin是肿瘤发生中上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的最好标志之一,但是尚不确定vimentin是否可以作为CRC的预后指标。因此,本研究进一步通过meta分析和TCGA数据库研究vimentin和CRC的发展和预后之间的关系。研究方法1.在PubMed,ISI,EMBASE,中国知网(CNKI),维普(VIP)和医学万方数据库中,搜索吸烟与基因多态性在四种消化道癌症发生中关系的文献,截止到2017年12月;在PubMed,EMBASE,ClinicalKey,中国知网(CNKI),维普(VIP)和医学万方数据库中,搜索vimentin对CRC发展和预后影响的文献,截止到2018年4月,对检索的语言不进行限制。另外,手工检索了纳入文献的参考文献。2.通过Newcastle-Ottawa Scale(NOS)对纳入的文献进行质量评价。3.所有统计分析均在多功能Meta分析软件2.0版(CMA,Biostat,Englewood,NJ,USA)中进行。对纳入的文献进行异质性检验,发表偏倚分析和敏感性分析。采用随机效应模型计算合并风险值。对阳性结果,采用G*Power软件计算其假阳性率和统计学效力。4.采用TCGA(Cancer Genome Atlas)数据库评价vimentin表达与CRC生存率之间的关系。研究结果1.基因单核苷酸多态性与吸烟在消化道癌症发生中的关系1.1总共67篇文献纳入本次meta分析,均为病例对照研究或巢式病例对照研究,累计21,954个病例和30,341个对照。1.2纳入的文献质量评分范围是6-9分,有91%(n=61)的文献是高质量的研究(得分37分)。1.3 30篇文献研究了GSTM1的多态性与四种消化道癌症易感性的关系。结果表明:GSTM1缺失基因型增加了亚洲人群中四种消化道癌症的风险(OR=1.284,95%CI:1.122-1.47,p<0.0001),同时也增加吸烟者中食管癌的风险(OR=1.382,95%CI1.009-1.894,p=0.044),而在非吸烟人群中这二者之间的关系没有统计学差异(OR=1.250,95%CI 0.826-1.891,p=0.290)。1.4 8篇研究评价了CYP1A1 IIe462Val多态性对四种消化道癌症风险的影响,结果表明:CYP1A1 IIe462Val多态性增加了亚洲吸烟人群中四种消化道癌症的风险(OR=1.585,95%CI 1.029-2.442,p=0.037)。没有发现其他基因单核苷酸多态性与吸烟在这四种消化道癌症发生中存在联系。2.Vimentin与CRC发展和预后之间的关系2.1本次研究总共纳入了11篇队列研究的文献,累计1969个病例。质量评分范围为7-9。2.2共有11篇文献研究了vimentin表达与CRC总生存率(Overall survival,OS)之间的关系,其中10篇研究进行了单变量分析,6篇研究同时进行了多变量分析。单变量分析结果表明vimentin阳性表达的患者预后较差(HR:2.087,95%CI:1.660-2.625,p<0.0001)。多变量分析表明vimentin阳性表达也与不良的预后有关(HR:1.633,95%CI:1.223-2.181,p=0.001)。2.3 6篇研究关于vimentin表达对CRC无疾病生存率(Disease-free survival,DFS)的影响。其中5篇文献进行了单变量分析,4篇文献进行了多变量分析。单变量分析表明合并的HR是2.069(95%CI:1.024-4.179,p=0.043)。多变量分析表明总效应值HR是2.802(95%CI:1.421-5.527,p=0.003)。2.4共有10篇文献评估了vimentin表达与CRC临床病理学特征之间的联系。结果表明:vimentin阳性表达与淋巴结转移(OR:2.288,95%CI:1.159-4.517,p=0.017),TNM分期(OR:1.957,95%CI:1.333-2.873,p=0.001)以及N分期(OR:2.316,95%CI:1.482-3.620,p<0.0001)相关。Vimentin表达与其他病理学特征之间的关系没有统计学差异(p>0.05)。2.5 TCGA数据库分析结果表明:vimentin高表达组的总生存率较低表达组低(p=0.033)。研究结论本次Meta分析结果表明携带GSTM1缺失基因型的吸烟者食管癌的风险增加。另外,在亚洲人群的吸烟者中,携带CYP1A1 IIe462Val多态性的人群更容易患这四种消化道癌症。没有发现其他基因的单核苷酸多态性与吸烟存在联系。Vimentin过表达促使CRC进展和不良结局的发生。Vimentin可能是结直肠癌患者生存预测的有效分子标记物,同时也是治疗的潜在靶标。