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精神分裂症是一种常见的精神类疾病,其病理机理复杂,多种神经递质涉及其发生过程。有研究报道,精神分裂症患者脑内组胺含量及其H1受体表达发生改变,并且经典抗精神疾病类药物具有部分拮抗组胺H1受体的作用,提示了组胺可能参与精神分裂症的发生过程。但是H1受体基因全敲的动物却没有呈现精神分裂症样异常表型,提示非常有必要研究特定神经元上组胺H1受体在精神分裂症中的作用。胆碱能神经元作为脑内重要的兴奋性神经元,参与了学习记忆、行为动机、情绪等多种脑功能,并且有研究报道胆碱能神经系统可能与精神分裂症的发生密切相关。由于组胺Hl受体在基底前脑等胆碱能神经元富集的脑区都有高表达,且组胺可通过H1受体兴奋胆碱能神经元,因此本实验利用Cre/loxp技术,特异性敲除胆碱能神经元上的组胺H1受体,来探讨胆碱能神经元中的H1受体在精神分裂症发病中的作用。研究发现特异性敲除小鼠胆碱能神经元上的组胺H1受体后,小鼠未表现精神分裂症的阳性症状运动量的改变,但表现出精神分裂症样的典型改变前脉冲抑制（PPI）受损及阴性症状和认知障碍,包括社交行为障碍、筑巢行为损害、快感缺失等阴性症状、时序记忆、新事物辨别记忆受损以及焦虑情绪异常表现。此外,我们还初步发现特异性敲除小鼠基底前脑合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶ChAT的表达出现下调,而纹状体中ChAT的表达不变。进一步,我们通过电生理手段对内侧前额叶皮层（mPFC）神经元的兴奋性进行检测,发现特异性敲除小鼠胆碱能神经元上H1受体后,mPFC锥体细胞的兴奋性突触后电流（sEPSCs）的频率和幅度都显著降低,抑制性突触后电流（sIPSCs）的频率也显著降低,幅度不变。综上所述,本研究首次发现了特异性敲除胆碱能神经元上组胺H1受体引起精神分裂症样的典型改变前脉冲抑制（PPI）受损以及精神分裂症样的阴性症状及认知功能障碍等表型,这可能是由于胆碱能神经元缺失H1受体后导致胆碱能神经元功能受损进而引起的前额叶皮层功能低下引起的。本研究初步阐释了胆碱能神经元上的组胺H1受体在精神分裂症发生中的作用,并可能作为精神分裂症潜在的精准有效调控靶点,为开发选择性的H1受体相关药物治疗精神分裂症提供新的理论基础。