肿瘤微环境由肿瘤细胞和周围环境组成,主要包括肿瘤血管、肿瘤外基质及相关的酶、生长因子、免疫因子等。肿瘤细胞和肿瘤微环境相互影响制约,打破肿瘤细胞与微环境之间的平衡是治疗肿瘤类疾病新的突破口。以肿瘤微环境为癌症治疗的靶点,我们构建了基于不同纳米复合材料的载药平台,用于抗肿瘤和抗转移研究,具体内容如下:在第一章中,描述了肿瘤微环境的基本特征,即偏酸性的和缺氧性的肿瘤微环境,论述了乳酸堆积、肿瘤缺氧与细胞外基质在肿瘤增殖和转移中的调控作用。随后,简单综述了纳米药物载体的构建及应用,包括多孔类纳米材料、二维纳米材料及其他多功能复合材料。在第二章中,构建了基于卟啉MOF运载MCT1抑制剂的纳米载药体系,用于非介入性的光动力疗法（PDT）治疗肿瘤。将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯（CHC）载入多孔性Zr（IV）卟啉金属-有机骨架（PZM）纳米颗粒中,通过抑制肿瘤细胞中乳酸/H+转运蛋白,即单羧酸转运蛋白1（MCT1）,以减少癌细胞对乳酸的摄取,从而将乳酸的有氧呼吸方式转化为无氧糖酵解方式。肿瘤细胞内氧气的消耗减少,内源性氧气浓度的升高有利于提高光动力疗法（PDT）治疗肿瘤的效率。此外,将透明质酸（HA）包裹在载体材料PZM（CHC-PZM@HA）的表面,高度亲水的HA既提高了纳米平台的体内生物相容性,又能靶向高表达CD44的肿瘤组织,介导纳米材料在肿瘤内富集后,大量存在的透明质酸酶（HAase）缓慢降解缓慢HA释放药物CHC。体内外研究结果表明,CHC-PZM@HA纳米载药平台具有良好的生物相容性,CHC的成功载入大大提高了肿瘤的PDT治疗效果。在第三章中,开发了一种介孔硅纳米粒子（MSNs）运载两种药物分子的纳米运载体系,用于抑制肿瘤生长和抗转移研究。将二甲双胍（Me）与氟伐他汀钠（Flu）装载在纳米载体MSNs中,高锰酸钾（KMn O4）与硅球上的巯基反应,原位形成致密的Mn O2壳层,封装介孔孔道。在偏酸性的肿瘤微环境中,Mn O2与肿瘤细胞中的过量谷胱甘肽（GSH）发生氧化还原反应逐步释放内载药物。随后,在MSN@Mn O2表面修饰共聚物PEG-FA,提高了纳米粒子的生物相容性,获得最终的纳米载药体系Flu&Me@MSN@Mn O2@PEG-FA。在活体实验中,该载药体系由于掺杂了Mn具备MRI成像功能,Flu&Me@MSN@Mn O2@PEG-FA靶向富集在高表达叶酸受体的肿瘤区域,Flu抑制MCT4蛋白表达,阻断了乳酸外排,而Me进一步加剧了乳酸在细胞内的累积,引发细胞内酸中毒,细胞外乳酸浓度降低,又限制了肿瘤细胞的转移。因此,这是一个抗肿瘤的同时又可抗转移的精巧策略。在第四章中,设计了一种基于降解细胞外基质的策略以增强肿瘤的PDT治疗的手段。将抗纤维化药物吡非尼酮（PFD）加载到共价有机骨架(COFDHTA-TTA)中,然后在表面上涂覆PLGA-PEG以制备PLGA-PEG@COFDHTA-TTA@PFD（PCPP）。在体内实验中,经静脉注射后,PCPP中的PFD将在酸性肿瘤微环境中释放,导致肿瘤中ECM的主要成分HA和胶原蛋白I的下调,疏松的肿瘤外基质有利于PDT试剂（PPIX-NM）)被癌细胞摄取。同时,肿瘤基质的降解使得肿瘤区域有效血管面积增加,运载氧气能力增强,克服了肿瘤微环境的缺氧问题,极大地提高了PDT治疗肿瘤的效率。此外,血常规分析与免疫荧光切片共同表明了纳米材料安全无毒,生物相容性良好。特别值得注意的是,经较长时间地观察,PCPP与PPIX-NM结合治疗小组肿瘤转移能力减弱,说明了降解肿瘤基质的策略在增强PDT治疗效率的同时,还起到了抗转移的作用。