【摘 要】
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背景:骨关节炎（OA）是全世界最常见的致残性关节疾病,其特征在于关节软骨的逐渐破坏。临床上现有的治疗都不能使关节软骨再生,骨髓间充质干细胞（BMSC）来源的外泌体可以促进软骨再生,低强度脉冲超声（LIPUS）可以促进BMSC的软骨形成,同时有助于促进软骨修复。但很少有研究探索LIPUS是否可以增强BMSC来源的外泌体促进软骨再生的作用。目的:研究LIPUS是否增强BMSC来源的外泌体促进OA软骨再
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81774382）广东省自然科学基金项目（2017A030313721）；
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背景:骨关节炎（OA）是全世界最常见的致残性关节疾病,其特征在于关节软骨的逐渐破坏。临床上现有的治疗都不能使关节软骨再生,骨髓间充质干细胞（BMSC）来源的外泌体可以促进软骨再生,低强度脉冲超声（LIPUS）可以促进BMSC的软骨形成,同时有助于促进软骨修复。但很少有研究探索LIPUS是否可以增强BMSC来源的外泌体促进软骨再生的作用。目的:研究LIPUS是否增强BMSC来源的外泌体促进OA软骨再生的作用及其潜在分子机制。方法:1、采用骨髓贴壁法分离SD大鼠的BMSC,流式细胞术鉴定BMSC;采用超速离心法分离BMSC来源的外泌体,通过TEM、Nanosight分析和Western blot鉴定BMSC来源的外泌体;2、将34只雄性SD大鼠随机分成5组,分别为Control组（n=6）、OA组（n=6）、OA+Exos 组（n=7）、OA+LIPUS 组（n=7）、OA+Exos+LIPUS组（n=8）;采用 ACLT+MMx 制备 OA 模型,6 周后,OA+Exos 与 OA+Exos+LIPUS组在右膝关节腔予以注射BMSC来源的外泌体,OA+LIPUS与OA+Exos+LIPUS组在右膝关节予以LIPUS治疗;4周后取腹主动脉血用于ELISA分析,取右膝关节进行组织病理学分析;3、将分离培养的SD大鼠膝关节软骨细胞随机分为上述5组,在软骨细胞中加入IL-1β（10ng/ml）以构建OA体外模型,并分别予以BMSC来源的外泌体或（和）LIPUS治疗;4、通过QPCR及Western blot检测48h后上述软骨细胞中软骨相关分子、炎症因子和NF-κB通路关键分子的表达水平;5、采用CCK8法检测软骨细胞增殖。结果:1、流式细胞术结果表明分离所得的细胞是BMSC;TEM、Nanosight分析和Western blot的结果表明分离提取的是外泌体;2、组织病理结果表明:与其他4组相比,OA组大鼠的膝关节软骨变薄并明显受损,OARSI评分更高;但与OA+Exos组和OA+LIPUS组相比,OA+Exos+LIPUS组的关节软骨更厚,且软骨表面更光滑完整,OARSI评分与上述趋势一致;QPCR和Western blot检测软骨形成相关基因和蛋白质（Sox9和Co12）的表达进一步证实了上述结果;3、QPCR和Western blot结果表明,OA中Co12和aggrecan的表达明显降低,MMP-13和ADAMTS-5水平明显升高,而予以外泌体或LIPUS后呈现相反结果,但其改变程度都明显不及OA+Exos+LIPUS组;4、CCK8结果表明高浓度BMSC来源的外泌体（400μg/ml）促进软骨细胞增殖,LIPUS介导的BMSC来源的外泌体显著促进软骨细胞增殖;5、ELISA结果表明IL-6和TNF-α在OA组升高明显,在OA+Exos组和OA+LIPUS组下降,但其下降程度不及OA+Exos+LIPUS组;6、p-IKBα和p-P65蛋白表达趋势与MMP-13保持一致;NFκB基因表达趋势与p-IKBα保持一致。结论:LIPUS促进BMSC来源的外泌体抑制炎症,并进一步增强其促进软骨细胞增殖和软骨基质合成的效果,从而增强其促进OA软骨再生的作用,潜在的作用机制可能与NF-κB信号通路有关。
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