【摘 要】
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胰腺癌具有一定侵袭性,缺乏早期诊断和预后标志物,临床表现较晚,是一种致死率高且预后差的恶性肿瘤,目前术后辅助化疗仍是针对胰腺癌的主要治疗方案,但长期的化疗会引起胰腺
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胰腺癌具有一定侵袭性,缺乏早期诊断和预后标志物,临床表现较晚,是一种致死率高且预后差的恶性肿瘤,目前术后辅助化疗仍是针对胰腺癌的主要治疗方案,但长期的化疗会引起胰腺癌耐药性,因此治疗胰腺癌耐药是我们目前亟待解决的问题。经研究表明,胰腺癌干细胞(Pancreatic Cancer Stem Cells)能够产生各种类型的分化细胞,使肿瘤重新生长并最终导致化疗失败,所以PCSC靶向治疗成为目前抗胰腺癌多药耐药有希望的治疗方案。miR-34a被称为肿瘤抑制因子,可以调控肾癌、膀胱癌等肿瘤干细胞,但与胰腺癌干细胞之间的作用机制尚不清楚。因此,在本研究中以miR-34a为目标,探讨miR-34a是否可以通过调控胰腺癌干细胞来调控胰腺癌耐药并初步阐述其机制。选用MTT法和PCR法检测细胞对吉西他滨的药物敏感性和miR-34a的含量,探讨miR-34a与胰腺癌耐药的相关性;通过流式细胞术检测miR-34a对胰腺癌干细胞比例的影响,以及干细胞成球实验、细胞侵袭和迁移实验检测其对干细胞干性的影响;通过构建Notch1过表达质粒以及PCR,Western Blotting等方法阐述miR-34a调控胰腺癌干细胞的具体机制;最后构建裸鼠皮下移植瘤模型在体内进行验证。结果表明:在胰腺癌细胞系中,miR-34a的含量与吉西他滨的敏感性呈负相关;高表达miR-34a提高胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性并且显著降低了干细胞的干性;过表达Notch1一定程度逆转了miR-34a对吉西他滨的增敏作用并且进一步证明miR-34a通过与Notch1直接结合起到调控作用;在动物水平的结果表明了提高miR-34a表达水平增强了吉西他滨的化疗敏感性,Notch1的过表达质粒抑制了miR-34a的增敏作用。从体内及体外水平我们证明:miR-34a是通过与Notch1结合来调控胰腺癌干细胞进而调控胰腺癌耐药的,为胰腺癌的临床治疗提供了理论基础。
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