精神类疾病严重影响着人类健康,造成显著的社会经济负担。精神疾病复杂多样,常见的症状包括:抑郁症、双向障碍和精神分裂症等。目前,由于缺乏明确的病因学依据,精神类疾病的诊断和分类主要依据临床医生提供的描述性指标。家系研究表明,多种精神类疾病受到遗传因素的调控,并且可以通过评估遗传力和遗传相关性,发现疾病间的共享遗传基因元素。在基因组学时代,全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)通过评估基因组中数千万个常见遗传多态性位点(Single nucleotide polymorphism,SNP)为探索疾病的遗传结构提供了新的机会。考虑到不同精神疾病之间的共病性是当今人类遗传学的主要研究领域,在本博士论文中,我通过遗传分析探索了与精神类复杂性状遗传学研究有关的两个主要领域,即鉴定复杂疾病易感基因和疾病间共享遗传病因学因素。(1)五维人格表型遗传关联分析以及基因多效性探索:研究显示,大麻素I型受体(cannabinoid receptor 1,CNR1)基因多态性位点与精神类疾病,例如重度抑郁(Major Depression Disorder,MDD)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)和精神分裂症(schizophrenia),之间存在显著关联。并且,在高加索人群中,与这些疾病发生高度相关的人物性格也受到该基因的遗传调控。但是,目前还不清楚这种调控机制是否在非裔美国人(African American,AA)中存在。在本研究中,我们和合作者首先收集3,046例AA血液样本,并对5维性格表型进行打分。然后采用Illumina Human Exome Bead Chip芯片进行基因型鉴定,并依据千人基因组参考模板进行基因型填充(genotype imputation)。最后采用回归分析算法研究基因多态性与性格表型之间的遗传关联。通过研究发现,CNR1基因多态性位点rs806372和rs2180619与外向性(extroversion)显著相关(p<0.0019),并且这些SNP也与谨慎性(conscientiousness)、宜人性(agreeableness)和开放性(openness)存在关联(p<0.05),提示基因多效性的存在。通过以上研究结果表明,CNR1基因多态性在AA人群中对性格表型具有重要的调控作用。(2)吸烟和抑郁症的共发生遗传机制研究:吸烟和抑郁症常常伴随发生,并且具有相互增进的趋势,但是这种共患病性的遗传机制仍然没有得到充分研究。本研究借助全基因组关联分析汇总统计数据(GWAS summary statistics)和遗传关联(Genetic correlation)算法探究(1)吸烟状态和抑郁症的共有易感基因;(2)参与到共患病进程的分子通路;(3)吸烟和抑郁的因果关系。在本研究中,我们首先从公共数据库中获取吸烟和抑郁症全基因组关联分析结果。抑郁症数据来源于精神病基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium,PGC),包含130,664例抑郁症患者和330,470例健康对照。吸烟状态数据来源于英国生物银行(UK Biobank),总样本量也达到数十万人。在对GWAS数据进行严格质控后,我们通过贝叶斯共定位(Bayesian colocalization)算法和基因优先排序方法鉴定吸烟和抑郁症的共有易感基因,并对这些基因进行生物学通路注释。然后采用连锁不平衡回归(Linkage Disequilibrium Score Regression,LDSC)分析方法研究二种性状之间的遗传相关性,最后采用孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)方法探究吸烟和抑郁的因果关系。通过研究我们一共鉴定得到43个与吸烟状态和抑郁症显著相关的基因。这些基因集中富集于神经递质相关系统的分子通路中。LDSC分析发现抑郁症和目前吸烟呈现正相关关系(rg=0.365,p=7.23e-25),与戒烟呈现负相关关系(rg=-0.298,p=1.59e-24)。在因果关系的研究中,我们发现抑郁症能够显著地提高吸烟风险(IVW:β=0.012,p<0.0001),但反过来,吸烟行为并不是导致抑郁症的风险因素。通过采用大规模全基因组关联分析数据,我们系统性地研究了吸烟状态和抑郁症共发生的遗传病因学效应以及二者之间的因果关系。我们分别在SNP和基因水平上鉴定出了吸烟和抑郁症的共有易感位点,并且提示这种共患病性的分子机制可能参与到神经递质传递相关通路中。因果关系分析表明抑郁症提高吸烟风险,支持“自我治疗(self-medication)”假说,即抑郁症患者试图通过抽烟来缓解疾病症状。综上所述,尽管我的论文分为两部分,但二者之间却有着紧密的联系。在第一部分中,我的研究结果展示了AA样本中CNR1基因多态性与人格性状之间存在显著的关联性,并且提供了证据支持人格与心理健康状况之间存在遗传相关性;在第二部分中,我使用来自两个大型GWAS数据集的汇总统计数据对抑郁症和吸烟进行了全基因组共享遗传信息分析。这种系统的分析方法揭示了抑郁症与吸烟之间的遗传相关性和因果关系,从而对二者之间的共享遗传病因进行了全面评估。以上两部分研究内容将有助于发现与疾病相关的遗传变异,并提高多基因风险预测进入临床实践的可能性。