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1,2,4-三唑及嘧啶类化合物均属于含氮杂环化合物,它们具有广泛的生物活性,如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤、抗痉挛、抗滤过性病原体等活性。为了获得活性高、毒性低且具有杀菌和抗肿瘤作用的新型先导化合物,我们结合课题组前期研究成果,采用电子等排原理、活性亚结构拼接方法,以具有广泛生物活性的1,2,4-三唑环及嘧啶环为核心骨架,设计、合成了三种结构类型共55个未见文献报道的化合物。结构通式见图1。ⅡⅢⅣa-ⅣeⅣf-Ⅳk图1目标化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的分子结构Schemel Structure of target moleculeⅡ、ⅢandⅣ并对目标化合物的合成方法、结构特征、波谱性质、生物活性进行了研究,初步总结了生物活性构效关系。具体研究内容如下：1、全面系统地总结了具有杀菌及抗肿瘤活性的1,2,4-三唑及嘧啶衍生物的结构、生物活性、作用机制等方面的研究进展。2、以各种取代羧酸为起始原料,经与硫代对称二氨基脲缩合得到3-巯基-4-氨基-5-取代-1,2,4-三唑,再分别与苯酞酰胺化或与各种取代醛缩合,然后与各种卤代烃进行亲核反应,以中等偏高的收率得到目标化合物Ⅱ、Ⅲ。以2,4-二氯-5-硝基嘧啶为起始原料,经与取代苯胺或苄胺进行亲核取代反应,高选择性得到4-位取代的嘧啶中间体,再与N-甲基哌嗪或4-氨基-1-甲磺酰基哌啶进行亲核反应,以中等偏高的收率得到目标化合物Ⅳ。全文共设计合成了三大类55个新型1,2,4-三唑类和嘧啶衍生物。所有合成化合物都采用1H NMR、MS、元素分析进行了结构表征,其具体结构类型归纳如下：Ⅱa～Ⅱff:3-取代巯基-4-邻苯二甲酰亚胺-5-烃基-1,2,4-三唑(32个)ⅡaⅡbⅡcⅡdⅡeⅡfⅡgⅡhⅡiⅡjⅡkⅡlⅡmⅡnⅡoⅡpⅡqⅡrⅡsⅡtⅡuⅡvⅡwⅡxⅡyⅡzⅡaaⅡbbⅡccⅡddⅡeeⅡffⅢa～Ⅲ1：3-取代巯基-4-E-取代苯基甲叉亚胺基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑(12个)ⅢaⅢbⅢcⅢdⅢeⅢfⅢgⅢhⅢiⅢjⅢkⅢlⅣa～Ⅳe:N4-取代苯基-N2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-]1-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(5个)ⅣdⅣeⅣf-Ⅳk:N-取代苯基-2-(4-甲基哌嗪-1-)-5-硝基嘧啶-4-胺(6个)ⅣfⅣgⅣhⅣiⅣjⅣk3、测试了所有化合物的杀菌、抗肿瘤活性(部分化合物的生物活性测试正在进行中)。选择部分3-取代巯基-4-邻苯二甲酰亚胺-5-烃基-1,2,4-三唑类化合物进行了体外抑菌试验,发现了几个具有优良杀菌活性及抗肿瘤活性的化合物。(1)杀菌活性：采用生长速率法,以香蕉炭疽病菌(Colletotrichum musae(Berk & Curt)Arx)、香蕉枯萎病菌(Fusarium oxysporum f. sp. cubense)、芒果炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides PenZ)、芒果蒂腐病菌(Botryodiplodia theobromae)、西瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum f. sp. niveum)、水稻稻瘟病菌(Phyricularia oryzae Cav)为测试对象,在150 mg/L浓度下,对所有化合物进行了杀菌活性的初步筛选。结果表明,部分化合物具有较好的杀菌活性,其中化合物Ⅱz、Ⅱbb、Ⅱdd、Ⅱff在该浓度下对芒果蒂腐病菌的抑制活性达到95%、98%、92%、90%,其抑菌活性均优于同类对照药剂三唑酮(见表1)。这说明上述化合物的杀菌活性达到了一定的水平,体现出进一步研究的价值。表1化合物Ⅱz、Ⅱbb、Ⅱdd、Ⅱff对靶标病原菌的抑制率(%)Tab.l The inhibition for fungis of compoundsⅡz、Ⅱbb、Ⅱdd、Ⅱff(%)体外抑菌试验结果表明,三唑类化合物对革兰阴性杆菌(大肠杆菌)没有抑菌效果；对革兰阳性球菌(金黄色葡萄球菌)有较好的抑菌效果,当药物浓度稀释到10 mg/L仍然能抑制细菌生长。(2)抗肿瘤活性：试验结果表明,化合物Ⅲb对肝癌细胞HepG2、胃癌细胞MKN45的IC50均为7.4μM。化合物Ⅲ1对乳腺癌细胞MCF-7的IC50为10.9μM,对癌细胞HepG2、胃癌细胞MKN45的IC50均为13.7μM。化合物IVb对乳腺癌细胞MCF-7的IC50为13.6μM。上述三个化合物的抗肿瘤活性达到了一定的水平,体现出进一步研究的价值。表2化合物Ⅲb、Ⅲl、Ⅳb的抗肿瘤活性(μmol/L) Tab.2 antitumor activities of compoundsⅢb,Ⅲl,Ⅳb (μmol/L)