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近年来伴随着抗病毒药物及乙肝免疫球蛋白在乙肝患者肝移植术后应用,有效的预防了术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染,对延长患者生存期起到了重要的作用。开发新的核苷类似物的研究不断进行,多种不同药物陆续上市应用,使得在抗病毒方面有了更多样的选择,而每一种药物都具有优缺点,所以需要选择适当的药物对不同的患者进行有效的治疗。
在治疗慢性乙型肝炎的过程中已经总结出恩替卡韦较拉米夫定在安全性和耐药性方面有明显的优势,且停药后出现反跳的概率也较低,阿德福韦酯对于拉米夫定耐药突变的乙型肝炎病毒株有显著抑制作用,其能够成为对拉米夫定耐药问题的有效解决办法。替比夫定作为最新抗病毒药物亦强于拉米夫定。但对于一些特殊患者,拉米夫定的临床用药经验更多。而在肝移植术后,病肝已被切除,且术中新鲜血液的输入,都使体内乙肝病毒负荷量急剧减少,因而各种核苷类似物在预防术后乙型肝炎病毒再感染的疗效方面仍需进一步研究。目前研究已发现使用拉米夫定+肌注型HBIG有效的降低了乙型肝炎相关性肝病肝移植术后的乙型肝炎病毒再感染率[1]。我中心已总结了肝移植术后乙肝复发的高危因素(2005年),并通过研究证明对具有高危因素的患者,恩替卡韦联合HBIG较拉米夫定联合HBIG更有效地降低了肝移植术后乙型肝炎病毒再感染率(2007年)[2、3]。然而目前鲜有对四种常用核苷类似物(恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯)在肝移植术后预防乙型肝炎病毒再感染疗效综合比较的报道。乙肝病毒的高复制(>105)是肝移植术后HBV再感染的最明确的高危因素之一,本临床研究将其作为界限,进一步研究恩替卡韦在高复制患者与低复制患者之间是否存在疗效的差异,并且在相同情况下进行不同核苷类似物的疗效比较,寻找肝移植术后预防乙肝病毒再感染的合理方案。
目的:研究肝移植术后核苷类似物预防HBV再感染的合理方案。
方法:回顾性分析2006年7月至2009年7月于我院行肝移植治疗且符合研究标准的144例病人临床资料。根据我中心2005年及2007年已得出的结论,术前HBV DNA处于高复制(>105copies/ml)的患者基本采用恩替卡韦方案,其余根据术前、术后不同情况采用恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯方案,但每个病例均应用肌注型乙肝免疫球蛋白。因而分组为恩替卡韦高复制组(简称恩高组)、恩替卡韦低复制组(简称恩低组)、拉米夫定组、替比夫定组、阿德福韦酯组,术后随访血清学转阴及HBV再感染情况,随访截止日期为2010年3月,对HBV DNA定量水平,乙肝两对半,YMDD(Tyrosinemethionine-aspartate-aspartate)变异、术后平均血清学转阴时间、累积转阴率、乙型肝炎病毒再感染率、累积在感染率等行统计分析。
结果:对五组患者基本资料(包括年龄、性别、术前感染史、随访时间、高危因素等)进行统计学分析,除恩高组与其余四组在术前HBV DNA水平、YMDD变异及乙肝大三阳所占比例方面差异有统计学意义(P<0.05)外,恩低组、拉米夫定组、替比夫定组、阿德福韦酯组两两比较后均无明显差异(P>0.05)。
恩高组24例,随访时间23.54±9.74个月,未发现乙型肝炎病毒再感染病例,平均转阴时间为25.42天。恩低组51例,随访时间24.41±10.61天,发现1例出现再感染,再感染率1.33%,平均转阴时间9.73天。拉米夫定组33例,随访时间26.61±11.61个月,该组中有4例出现了乙型肝炎病毒再感染,再感染率为12.12%,平均转阴时间为17.21天。替比夫定组25例,随访时间为20.04±3.43个月,平均转阴时间6.88天,未发现乙肝病毒再感染病例。阿德福韦酯组11例,随访时间为25.18±12.43个月,平均转阴时间19.45天,均未发现乙肝病毒再感染病例。分析五组病例术后表面抗体滴度变化趋势没有统计学差异(P>0.05)。
统计结果提示恩替卡韦治疗乙肝病毒高复制状态患者与低复制状态患者的疗效无统计学差异(P>0.05)。恩低组与拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯组的平均转阴时间、累积转阴率、再感染率,累积再感染率均无统计学差异(P>0.05)。但抗乙肝病毒药物需长期应用,以达到患者血清学转阴为标准,应用乙肝免疫球蛋白的剂量相同情况下,比较四组在药物治疗所需费用,发现阿德福韦酯组>恩低组>拉米夫定组>替比夫定组。但除拉米夫定外,其余三种均为自费药品,因而选择拉米夫定最为经济。
结论:
1.恩替卡韦在对高危患者术后预防HBV再感染方面有很好的疗效。
2.在术前乙肝病毒低复制的情况下,恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯的对术后HBV再感染的疗效相似。
3.从卫生经济学角度审核,术前病毒低复制的患者选择拉米夫定较为经济。