近几十年来,随着食品工业化的逐步推进,加工食品和超加工食品的供应和消费急剧增加,促进了肥胖症和糖尿病在全球范围内的大流行,这俨然成为了威胁人类健康和社会发展的世界性公共卫生问题。其中,食品加工过程中产生的晚期糖化终末产物（AGEs,advanced glycation end-products）被认为是造成肥胖症和糖尿病风险的重要风险因素之一。然而,目前国内外对食源性AGEs的研究多集中于其促炎效应,缺乏对其干预肥胖症和糖尿病发展的系统研究。有鉴于此,本研究基于Leprdb/db基因型糖尿病小鼠模型、Caco-2肠细胞模型和LO2肝细胞模型,结合代谢组学、转录组学、代谢流技术、高通量扩增子测序等现代组学技术及生物信息学方法,探究食源性AGEs种类和结构与小肠跨膜吸收选择性之间的关联,深入系统地研究食源性AGEs通过肝脏转录调控、糖脂代谢调节、线粒体呼吸链抑制、脂质合成促进对肥胖症和糖尿病发展的影响,探讨燕麦β-葡聚糖作为针对性缓解食源性AGEs生物危害膳食补充剂的应用潜力。本研究是对食源性AGEs危害理论的有力补充,对利用膳食成分缓解食源性AGEs介导的生物危害具有指导意义。本论文的主要内容和成果如下:以Leprdb/db基因型糖尿病小鼠为模型、酪蛋白-AGEs为研究对象,探究了食源性AGEs对通过体内受体系统（RAGE,the receptor of AGEs）介导炎症反应的影响,然而结果显示食源性AGEs长期摄入导致的生物危害性可能与RAGE无关,这与大部分同类研究结果并不相同。通过大量总结和对比前人研究,发现所获结论的差异可能主要来自于高AGEs饮食的制备方式,本研究通过先糖化酪蛋白、再用糖化的酪蛋白制备饲料的方式获得高AGEs饮食,从而有效避免热敏营养成分的破坏、以及包括脂质过氧化物在内的多种其他食品有害物产生,因此获得更具可靠性的研究结论。在对食源性AGEs促进受试小鼠体重异常增长和糖尿病表型加重的机理探究方面,通过血浆代谢组学、肠道菌群高通量测序以及多组学关联分析,探明了食源性AGEs基于“直接”和通过菌群调节“间接”的机制干预机体代谢,从而影响糖尿病的发生和发展。这部分研究突破了过去对食源性AGEs介导机体炎症的刻板认识,提出了基于代谢调控的食源性AGEs影响糖尿病和肥胖症发展的全新机制。为阐明食源性AGEs生物危害的机制,首先对食源性AGEs吸收转运机制展开研究。考察了β-酪蛋白-AGEs胃肠消化产物中不同结构AGEs基于Caco-2单层细胞模型的体外跨膜转运能力,分析了修饰类型/氨基酸邻位效应与跨膜能力之间的构效关系,确认了包括GO-H、CML、CEL、Ala–GO-H–Glu、Thr–Glu–MG-H、CML–Ala–Val和Ile–Asn–CML在内的部分游离和三肽结合AGEs为易跨膜转运的AGEs类型。其次,以Caco-2细胞为模型,通过比较使用Irbesartan抑制肽结合AGEs运输前后的线粒体产能水平等变化,证明游离AGEs是干预细胞能量稳态的主要AGEs成分。在其对能量稳态的干预机制方面,发现游离AGEs直接干预线粒体产能、降低线粒体膜电位、改变线粒体的超微结构,阻碍AMPK的激活和NAD+依赖的SIRT6的表达从而抑制细胞能量感受-反馈途径,与TP酶相互作用抑制mt DNA修复。最后,以易转运的代表性的游离AGEs——Nε-（1-羧甲基）赖氨酸（CML）为研究体系,以LO2细胞为模型,验证了易跨膜的游离AGEs作为诱导机体/细胞糖脂代谢和能量稳态紊乱的关键组成,探究了CML抑制葡萄糖代谢和促进脂质积累的分子机制。在糖代谢过程中CML通过促进葡萄糖-6-磷酸酶表达而抑制糖酵解,通过抑制顺乌头酸向异柠檬酸转化抑制三羧酸循环,抑制线粒体呼吸链酶复合物III（Bcs1l）表达而抑制氧化磷酸化。在脂质代谢方面,食源性AGEs通过激活AKT-Fox O1信号通路抑制了PPARγ的启动以及细胞对葡萄糖的转运和糖原的生成,并通过促进碳水化合物反应元件结合蛋白（Ch REBP）的表达而激活下游乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的作用,并因此促进细胞的脂质积累。可见,食源性AGEs中以游离形式干预机体能量稳态、葡萄糖代谢和脂质合成,从而对生物体产生危害。基于上述对食源性AGEs危害机制的研究结果,选择具有显著调节糖脂代谢功效的活性多糖——燕麦β-葡聚糖,构建了燕麦β-葡聚糖补充的抑制/消除酪蛋白-AGEs介导糖脂代谢紊乱的定向干预策略。通过设置“与高AGEs饮食同时摄入”和“与高AGEs饮食每隔天摄入”两种方式区分燕麦β-葡聚糖的作用机制。发现膳食补充燕麦β-葡聚糖可以有效降低Leprdb/db小鼠体重增长,降低血糖、糖化血红蛋白和血浆胰岛素水平,改善胰岛素抵抗症状,缓解脏器内脂质堆积和脂肪组织中脂肪变性的情况。而在肝脏脂质堆积上,燕麦β-葡聚糖与高AGEs饮食同时摄入的方式对缓解肝脏脂质堆积更为有效。通过转录组学技术分析了燕麦β-葡聚糖对肝脏糖脂代谢相关基因集的转录调控能力,显示燕麦β-葡聚糖对肝脏糖代谢的促进作用主要归因于抑制食源性AGEs的消化吸收,而燕麦β-葡聚糖对肝脏脂质代谢的促进作用主要归因于燕麦β-葡聚糖本身的降脂活性。本研究从生物利用度、糖脂代谢和能量稳态等角度推动了食源性AGEs的危害机制研究,所构建的基于燕麦β-葡聚糖膳食补充的缓解策略具有很好的抗AGEs介导肥胖和糖尿病表型的功能,所获得的研究结果和提出的机理具有很好的学术价值和现实意义。