【摘 要】
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研究背景:弗林蛋白酶furin是机体广泛存在的一种前蛋白加工转化酶,通过对多种蛋白进行加工及转录因子调控在多种生理病理进程中发挥重要作用。近年研究揭示,furin与免疫系统的关系越发密切:furin在多种自身性免疫疾病中发挥着调控或促进作用;在骨髓巨噬细胞的转化和抑制炎症因子表达以及介导调节性T细胞相关的外周耐受、Th1/Th2平衡和TCR诱导的转录激活等免疫相关过程中发挥作用。目前furin在B
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研究背景:弗林蛋白酶furin是机体广泛存在的一种前蛋白加工转化酶,通过对多种蛋白进行加工及转录因子调控在多种生理病理进程中发挥重要作用。近年研究揭示,furin与免疫系统的关系越发密切:furin在多种自身性免疫疾病中发挥着调控或促进作用;在骨髓巨噬细胞的转化和抑制炎症因子表达以及介导调节性T细胞相关的外周耐受、Th1/Th2平衡和TCR诱导的转录激活等免疫相关过程中发挥作用。目前furin在B细胞中的研究仍几近空白,并且其中的具体作用及机制仍有待阐明。调节性B细胞（regulatory B cell,Breg）是近年来发现的一群具有免疫抑制功能的B细胞群体。而CD19+CD5+CD1dhi Breg和CD19+CD9+B细胞皆为体内外功能实验证实的具有明确免疫抑制功能的小鼠调节性B细胞亚群。furin如何影响B细胞?其在B细胞的调节性亚群及功能中发挥了怎样的作用?目前furin与B细胞及其调节性亚群的关系未有明确的研究和报道。目的:研究furin在活化B细胞中的整体作用、对B细胞的调节性亚群细胞的体内生成、体外活化及功能的影响,以及B细胞在炎症动物模型中的整体调节作用的变化,探究furin对B细胞以及调节性B细胞的影响,有助于完善furin在免疫系统中的作用研究。方法:q-PCR法检测体外活化B细胞中furin基因表达;建立B细胞敲除furin小鼠并进行基因及蛋白鉴定,CCK-8法检测furin敲除后淋巴细胞增殖情况;转录组差异分析研究B细胞缺失furin后活化B细胞中的差异基因;流式细胞术检测B细胞及调节性亚群CD5+CD1dhi Breg和CD19+CD9+B细胞的生成、活化及功能因子IL-10表达情况;流式细胞术和ELISA法检测调节性亚群CD5+CD1dhi Breg体外抑制CD4+T细胞增殖及活化情况;接触性超敏反应和脓毒症休克模型验证B细胞整体调节功能的变化。结果:1.体外LPS刺激5小时B细胞中furin表达上调,之后呈现下调趋势;敲除furin后不影响脾脏淋巴细胞增殖及B细胞比例和数量;2.缺失furin的B细胞活化后,与B细胞调节功能相关的表型、细胞因子等相关基因均下调;3.B细胞缺失furin的小鼠脾脏各Breg亚群比例、数量和刺激后扩增减少以及IL-10表达均不同程度下调;4.B细胞缺失furin后,脾脏CD5+CD1dhi Breg体外抑制CD4+T细胞增殖及活化能力减弱。5.B细胞缺失furin后,小鼠接触性超敏反应和脓毒症休克炎症模型加重,B细胞整体抑制炎症能力减弱。结论:本研究发现了 furin可能参与B细胞的活化;缺失furin的B细胞活化后,与调节性亚群特异性表面标志、细胞因子及与Breg生成和功能相关的基因表达水平降低;敲除鼠B细胞调节性亚群的生成、分化和功能分子IL-10表达均显著下调,CD5+CD1dhi Breg体外免疫抑制功能和B细胞整体抑制炎症能力均存在损伤,提示furin可能有助于B细胞调节性亚群生成、扩增及负性调节功能的发挥。
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