【摘 要】
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目的:本课题通过构建共载甘草次酸（GA）/姜黄素（Cur）的多功能醇质体实现抗银屑病药物的经皮共递送。以醇质体内核帮助药物递送至深层皮肤,结合GA的类糖皮质激素样作用及Cur抑制炎症信号通路产生协同抗炎效果,同时发挥TPGS及中药多成分抑制银屑病脂质过氧化的优势,为中药成分结合功能化载体协同治疗银屑病提供新思路。方法:通过材料学手段将GA偶联至聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（TPGS）并进行结构确证,采
【基金项目】
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上海市科委青年科技英才杨帆计划（18YF1423400）; 国家自然科学基金（81903810）
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目的:本课题通过构建共载甘草次酸（GA）/姜黄素（Cur）的多功能醇质体实现抗银屑病药物的经皮共递送。以醇质体内核帮助药物递送至深层皮肤,结合GA的类糖皮质激素样作用及Cur抑制炎症信号通路产生协同抗炎效果,同时发挥TPGS及中药多成分抑制银屑病脂质过氧化的优势,为中药成分结合功能化载体协同治疗银屑病提供新思路。方法:通过材料学手段将GA偶联至聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（TPGS）并进行结构确证,采用炎症因子IL-6诱导的人永生化角质形成（Ha Ca T）细胞增殖抑制实验考察GA-TPGS联合Cur的协同用药比例。通过醇质体内核包裹Cur,以GA-TPGS通过酯键镶嵌在醇质体磷脂双分子层中,构建了GA修饰的载Cur多功能醇质体（Cur@GA-TPGS-ES）递药系统。结合多功能醇质体在Ha Ca T细胞中的摄取行为,考察Cur@GA-TPGS-ES对Ha Ca T细胞炎性增殖的影响,并通过WB和流式细胞术研究抑制角质细胞炎性增殖的机理及细胞内活性氧（ROS）的变化。利用激光共聚焦显微镜（CLSM）、体外透皮及在体微透析实验对Cur@GA-TPGS-ES的经皮渗透特性进行评价。最后通过构建咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型,进行多功能醇质体的药效学研究,并通过相关炎症因子及氧化应激标志物的检测验证多功能醇质体的协同抗银屑病作用。结果:经~1H NMR结合FT-IR验证表明GT-TPGS合成成功。GA与TPGS连接后可明显增强其抑制Ha Ca T细胞炎性增殖的效果,且GA-TPGS及Cur的给药浓度分别为1.5μM及6μM协同用药后抑制效果最佳。经处方优化得到Cur@GA-TPGS-ES,醇质体近似球形,呈现出―核-壳型‖多层结构,平均粒径为168.9±15.6 nm,其中Cur的载药量为6.65±0.73%,GA的载药量为1.62±0.23%,且稳定性良好。多功能醇质体能增加Ha Ca T细胞对共载药物的摄取,有效抑制Ha Ca T细胞的炎性增殖。通过流式细胞术发现多功能醇质体能降低细胞内ROS水平,改善角质细胞的氧化应激状态。WB实验结果显示Cur@GA-TPGS-ES抑制炎性增殖的作用途径可能是通过降低NF-κB及STAT3炎症信号通路表达。体外透皮实验和CLSM观察发现,Cur@GA-TPGS-ES能显著改善共载药物的经皮渗透性能。通过在体微透析实验,证明多功能醇质体可有效提高共载药物的经皮吸收,且呈现一定缓释作用,增强药物在局部应用时的生物利用度与安全性。药效学研究结果表明,Cur@GA-TPGS-ES能够发挥中药成分与功能性材料的协同治疗作用,起到良好的抗炎、抗氧化作用,有效改善小鼠银屑病模型的炎症浸润症状,避免糖皮质激素产生的副作用。结论:本课题以“修饰-包封”形式构建了共载甘草次酸/姜黄素的多功能醇质体递药系统,可有效增强共载药物在表皮细胞中的摄取,将GA及Cur有效递送到皮肤中,增强药物的体内外经皮渗透效率。Cur@GA-TPGS-ES不仅有效发挥GA及Cur的炎症调控作用,而且能够产生明显的抗氧化作用,改善银屑病模型皮肤的炎性症状及病理性损伤,产生更好的协同抗银屑病效果。
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