卟啉基含糖聚合物光敏剂的可控制备及其靶向性能研究

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光动力治疗(PDT)作为一种新兴的癌症治疗的有效手段,是传统治疗方法的重要补充和潜在替代。但是,光敏剂作为PDT的物质基础,在临床治疗中常因材料的生物相容性、聚集诱导猝灭及正常组织和细胞的非特异性摄取等因素限制了其PDT疗效和进一步的临床应用。因此,设计兼具生物相容性、光活性强和靶向性的光敏剂亟待解决。近年来,聚合物光敏剂因光敏剂含量可调、聚合物属性可控(结构、聚合度、组成)等优点,是增强PDT效果的有效手段之一。基于此,本论文以卟啉为光敏活性分子、半乳糖为水溶性靶向信号分子,并引入疏水性桦木醇单体用于削弱卟啉分子之间的聚集,设计并制备了线性卟啉基含糖聚合物光敏剂,探究了聚合物属性和糖因素对聚合物光敏剂光物化性能、PDT效果和靶向能力的影响,主要研究内容及结论如下:(1)线性卟啉基含糖无规聚合物光敏剂的制备及其PDT潜在应用研究:通过RAFT聚合反应合成具有不同单体组成比例的卟啉基含糖无规聚合物光敏剂聚甲基丙烯酸半乳糖酯-甲基丙烯酸桦木醇酯-6-(5’-(4’-苯氧基)-10’,15’,20’-三苯基卟啉)甲基丙烯酸己酯(P(MGal-r-MBet-r-MTPP))。通过对聚合物的粒径分布、胶束稳定性、自组装行为及单线态氧产生情况的研究来探究不同桦木醇单体添加量对线型无规卟啉基含糖聚合物光物理化学性质的影响,并在细胞层面对其生物相容性、细胞内吞行为、靶向性、胞内单线态氧的产生及光动力效果进行评价。结果表明,所制备的无规聚合物P(MGal-r-MBet-r-MTPP)在水溶液可自组装为胶束,粒径40-80 nm范围,桦木醇的引入增强了卟啉分子单线态氧的产生,聚合物的最佳组成为P(MGal100-r-MBet2-r-MTPP5)。在细胞实验中,光敏剂的细胞内吞行为有着明显的时间依赖性,对Hep G2肝癌细胞存在半乳糖受体介导的靶向性,能在细胞内有效产生单线态氧,在较低浓度(25ug/ml)下对Hep G2细胞就有良好的杀灭效果。(2)线性卟啉基含糖嵌段聚合物光敏剂的制备及其PDT潜在应用研究:通过两步RAFT聚合反应合成具有不同单体组成比例的卟啉基含糖嵌段聚合物光敏剂聚甲基丙烯酸半乳糖酯-聚甲基丙烯酸桦木醇酯-co-6-(5’-(4’-苯氧基)-10’,15’,20’-三苯基卟啉)甲基丙烯酸己酯(P(MGal)-b-P(MBet-r-MTPP))。进一步,探究线性聚合物结构及单体组成比例对聚合物光物化性质的影响,在体外细胞实验中对光敏剂相关性能进行评价。结果表明,所制备的线性嵌段聚合物P(MGal)-b-P(MBet-r-MTPP)在水溶液可自组装为胶束,粒径范围在50-120 nm。相较于线性无规聚合物光敏剂,嵌段聚合物光敏剂在水溶液中的尺寸稳定性更好,且桦木醇的引入更能有效增强卟啉分子单线态氧的产生,且聚合物单体的最佳组成为P(MGal100)-b-P(MBet2-r-MTPP5)。在体外细胞实验中光敏剂的细胞内吞行为有着明显的时间依赖性,对Hep G2细胞存在半乳糖受体介导的靶向性,并能在细胞内有效产生单线态氧,在较低浓度(125 ug/ml)下对Hep G2细胞就有良好的杀灭效果。
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