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中药牛扁为乌头属植物牛扁AconitumbarbatumPers.var.puberulum Ledeb.的根,始载于《神农本草经》,列入下品。有祛风止痛,止咳化痰,平喘之功。主治风湿关节肿痛,腰腿痛,喘咳,瘰疬,疥癣。现为民间用药。本论文以转基因果蝇模型为指导,采用活性追踪分离策略,从牛扁改善转人源Aβ42基因果蝇学习记忆能力的活性部位B2,B3和B5中共分离得到107个单体化合物,其中新骨架化合物4个,新化合物32个,新天然产物3个,乌头属首分化合物22个,包括了二萜生物碱(1～44)、黄酮醇苷(45～62)、Anthranilamides(邻氨基苯甲酸酰胺衍生物,63～71)、其它(72～79)及有机酸(80～107)等结构类型。4 个新骨架化合物是:C19 二蔽生物碱 puberutine(1),6,17-seco puberutine(2)和 C18 二蔽生物碱 puberunine(3),puberudine(4)。32 个新化合物为:C18 二萜生物碱 puberudine hydrochloride(5),puberumines A～E(6~10);C19 二蔽生物碱 puberumines F～H(14～16),dehydroacosanine hydrochloride(17),puberumine I(23);C20 二萜生物碱 puberumines J～M(25～28),puberumine N hydrochloride(29),lepenine hydrochloride(30),puberumines O～Q(34～36);黄酮醇苷puberulosides A～E(45～49);邻氨基苯甲酸酰胺衍生物puberamides A～E(63～67);其它类型(1,2’-bipyrrolidin)-2,5’-dione(72),puberulin(78)。3 个新天然产物是 C18 二萜生物碱 puberanine A(11),邻氨基苯甲酸酰胺衍生物puberamidesF～G(69～70)。22个乌头属首分化合物为:黄酮醇苷 juglalin(51),afzelin(52),multiflorin B(53),lepidoside(55),kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside(56),kaempferol 3-O-β-D-galactopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside(57),kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-α-L-rhamnopyranos yl-7-O-α-L-rhamnopyranoside(59),kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranos yl(1→3)-α-L-rhamnopyranoside(60),quercetin 3-O-α-L-(4-O-acetyl)-rhamnopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside(62);其它类型 pyroglutamic acid(73),oleracein E(74),iseluxine(75),4(1H)-quinolinone(76),2-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-3,4,6-triol(79);有机酸protocatechuic acid(95),protocatechuic acid methyl ester(96),4-hydroxyisophthalic acid(97),3-(p-hydroxyphenyl)-lactic acid(98),3-(p-hydroxyphenyl)-lactic acid methyl ester(99),Dan Shen Su(101),3-(3,4-dihydroxyphenyl)-lactic acid methyl ester(102),trans-caffeic acid methyl ester(104)。4种新骨架化合物代表了 C19二萜生物碱2种新的类型和C18二萜生物碱2种新的亚型:puberutine(1)和6,17-seco puberutine(2)为与已知6种C19二萜生物碱类型相并列的第7种类型puberutine type(牛扁亭型)和第8种类型6,17-seco puberutine type(6,17-次裂牛扁亭型),而已知的第1～6种类型就骨架来说都属于同一类。puberunine(3)和puberudine(4)为C18二萜生物碱ranaconitine type下的第3种亚型rearranged subtype(重排亚型)和第4种亚型1,2-seco subtype(1,2-次裂亚型),也是整个C18二萜生物碱的第5亚型和第6亚型。论文推测了 4 个新骨架化合物 puberutine(1),6,17-seco puberutine(2),puberunine(3)和puberudine(4)可能的生物合成途径,并从实践和理论上提出了至少在C18二蔽生物碱中,C-3取代基可以为β取向,而目前报道的化合物以及从之前的理论上分析均为a取向。论文提出了在有1α-OH情况下,通过考察C-19化学位移来确定其取向的简易方法。论文提出了通过考察化学位移在167 ppm左右处两个羰基碳信号的化学位移差值来确定乌头酸单酯和双酯酯化位点的方法,藉此可以用一维核磁共振谱解决单酯和单纯双酯(两个酯基相同)的酯化位点问题,但还无法对混合双酯(两个酯基不同)进行准确的酯基定位。对单体化合物的活性评价发现了 2个化合物(邻氨基苯甲酸酰胺衍生物68和反式乌头酸衍生物80)在转基因果蝇模型上具有良好活性,部分黄酮类化合物在BV-2小胶质细胞模型上也有良好表现,值得进一步研究。论文最后提出了进一步的研究工作计划,以及在对传统中药进行药物发现的研究中,充分利用中药的临床应用基础、化学成分及其药理作用研究背景、靶疾病的产生机制、相关体内模型原理等多方面的信息资料及其内在关联来选择合适的体外研究模型的思路。